Javascript er ikke aktivert i din nettleser. Dette er nødvendig for å bruke Oncolex. Kontakt din systemadministrator for å aktivere JavaScript.

Diagnostikk av kronisk myelogen leukemi


Fagansvarlig Tobias Gedde-Dahl d.y.
Hematolog dr.med.
Rikshospitalet

Oslo universitetssykehus HF

Generelt

Kronisk myelogen leukemi (KML) er en klonal myeloproliferativ stamcellesykdom som kjennetegnes ved økning i antallet modne og umodne granulocytter i perifert blod, benmarg med økt granulocytopoiese og splenomegali.

Sykdommen er definert ved tilstedeværelse av fusjonsgenet BCR-ABL. Dette avviket er antagelig nødvendig og tilstrekkelig for å utvikle kronisk myelogen leukemi.

Indikasjon

  • Mistanke om kronisk myelogen leukemi

Mål

  • Bekrefte diagnose
  • Identifisere risikogruppe for sykdomsprogresjon
  • Velge riktig behandling og oppfølging

 


Bakgrunn

Fusjonsgenet BCR-ABL er alltid tilstede ved kronisk myelogen leukemi slik sykdommen er definert.

I over 95 % tilfellene oppstår BCR-ABL-fusjonsgenet ved at hoveddelen av ABL-genet, lokalisert på den lange armen av kromosom 9, bytter plass med en del av BCR-genet på den lange armen på kromosom 22, t(9;22)(q34,q11) . Det resulterende kromosom 9 får da en forlengelse av den lange armen, som ikke uten videre er synlig når man ser på kromosomene under celledeling i mikroskop (karyotypering, cytogenetisk undersøkelse). Derimot får det resulterende kromosom 22 relativt sett, en såpass tydelig forkortelse av sin lange arm at det ses ved cytogenetisk undersøkelse.

Det korte kromosom 22 fikk navnet Philadelphiakromosomet (Ph) etter hvor oppdagelsen ble gjort.

Ved kronisk myelogen leukemi uten synlig Ph er BCR-ABL-genet oftest dannet ved translokasjoner som involverer flere kromosomer enn kromosomene 9 og 22. Karyotypen blir i disse tilfellene slik at man ikke uten videre kan gjenkjenne et typisk Ph. Polymerasekjedereaksjonsanalyser (PCR) vil fange opp tilstedeværelsen av BCR-ABL uavhengig av hvor genet måtte befinne seg i genomet og er den mest sensitive metoden for å påvise fusjonsgenet.

I sjeldne tilfeller kan man ha klinikk og laboratoriefunn forenlig med kronisk myelogen leukemi, uten å finne Ph eller BCR-ABL. Disse tilfellene klassifiseres som atypisk kronisk myelogen leukemi og representerer en annen sykdomsentitet.

Philadelphiakromosomet finnes ikke bare ved kronisk myelogen leukemi, men er tilstede ved cirka 20 % og 2–5 % av akutt lymfatisk leukemi hos henholdvis voksne og barn.

ABL-genet brytes alltid mellom exon 1 og exon 2 fra resten av kromosom 9, mens BCR-genet kan brytes flere steder fra kromosom 22. Konsekvensen er at man hos forskjellige pasienter, kan ha forskjellig lengde på fusjonsgenet og dermed fusjonsproteinet. Det vanlige fusjonsproteinet ved kronisk myelogen leukemi er 210 kD (p210). Kronisk myelogen leukemi kan av og til ha et lengre fusjonsprotein, p230. Ved Ph+ akutt lymfatisk leukemi som er en aggressiv sykdom finnes ofte i en kortere form, p190.

Proteinet ABL er en tyrosinkinase som når den transkriberes fra kromosom 9, er under "streng kontroll" blant annet av den N-terminale delen som har en "selvhemmende" effekt på tyrosinkinaseaktiviteten. Når genet flyttes til kromosom 22 blir den N-terminale delen av proteinet derivert fra BCR-genet. Denne har ikke "selvhemmende" effekt på tyrosinkinaseaktiviteten. Konsekvensen blir uhemmet tyrosinkinaseaktivtet. Fosforylering av aminosyren tyrosin er en viktig mekanisme for signallering intracellulært og man vet at tyrokinasen BCR-ABL påvirker mange signalveier som er viktige for celledeling, celledifferensiering, adhesjon, apoptose og transkripsjonsregulering.

Det er påfallende at p190 BCR-ABL som ofte finnes ved akutt lymfatisk leukemi, har høyere tyrosinaseaktivitet enn p210 BCR-ABL som er vanligst ved kronisk myelogen leukemi. Det kan virke som grad av tyrokinaseaktivitet er av betydning for sykdommens aggressivitet.


Utredning

Mange KML-pasienter diagnostiseres i dag før de har rukket å utvikle symptomer, i forbindelse med helseundersøkelser eller rutinekontroller av blodverdiene. Leukocytose og stor milt gir mistanke om sykdommen.

Anamnese og kliniske undersøkelser

Kartlegge generelle leukemisymptomer og hyperviskositetssymptomer som kan oppstå ved kronisk myelogen leukemi.

Blodprøver

  • Hb
  • Leukocytter med differensialtelling
  • Trombocytter
  • S-LD
  • Urinsyre
  • Leverprøver
  • Nyrefunksjonsprøver
  • BCR-ABL PCRanalyse

Blodutstryk

  • Morfologisk vurdering

Benmargsaspirat/biopsi

  • Morfologisk vurdering
  • Cytogenetisk undersøkelse 

Funn

Typiske funn er leukocytose, og klinisk undersøkelse avdekker oftest splenomegali.

Vanligst er neutrofile granulocytter og myelocytter i perifert blod > 50 x 109/l (blodbildet ser ut som benmarg) , trombocyttallet kan være høyt, normalt eller lavt og anemi er ofte tilstede.

Basofili er meget vanlig. Benmargen er sterkt cellerik og domineres av granulocytopoiese som modner helt ut i kronisk fase.

Diagnosen bekreftes ved tilstedeværelsen av Philadelphiakromosom i cytogenetisk analyse av benmarg/perifert blod og ved påvisning av BCR-ABL ved PCR-analyse i perifert blod.

 


Oppfølging

Straks diagnosen er bekreftet startes behandling.

Prognostiske faktorer

Risikovurderinger knyttet til sykdommens forventede utvikling, behandling og sannsynlighet for å nå behandlingsmål med de forskjellige behandlingsalternativene, står i dag sentralt i håndteringen av pasientene.

Sykdomsfase, alder, trombocyttall, miltstørrelse og andel blaster i perifert blod er risikofaktorer som gir grunnlag for å dele pasientene inn i følgende prognosegrupper:

  • høyrisiko for progresjon
  • intermediærrisiko for progresjon
  • lavrisiko for progresjon

Det bør legges individuelle behandlingsplaner. God objektiv informasjon og pasientinvolvering i avgjørelser der usikkerheten er størst, er i dag meget viktig.

Andre cytogenetiske forandringer i den Ph+ klon, har negativ prognostisk betydning. Slike data er viktige for hvilken strategi man skal velge ved diagnose, og responsen på behandlingen er ikke optimal.

Monitorering av sykdom

Kronisk myelogen leukemi kan detekteres og behandlingseffekt overvåkes på tre nivåer.

Hematologisk respons

  • Leukocytter < 10 x 109/l
  • Trombocytter < 450 x 109/l
  • < 5 % myelocytter i blodet
  • Ingen blaster eller promyelocytter i blodet
  • < 20 % basofile granulocytter i blodet
  • Ingen ekstramedullære manifestasjoner

Cytogenetisk respons

  • Komplett cytogenetisk respons (CCyR) – 0 % Ph+
  • Partiell cytogenetisk respons (PCYR) – 1–35 % Ph+
  • Major cytogenetisk respons (MCyR) – PCyR + CCyR (0–35 % Ph+)
  • Minor cytogenetisk respons – 36–65 % Ph+
  • Minimal cytogenetisk respons - 66–95 % Ph+

Cytogenetisk respons, andel benmargsceller som er Ph+, undersøkes ved å "fryse" mitogenstimulerte celler i metafasen. Minst 20 metafaser (celledelinger) bør undersøkes.

Molekylær respons

    • Komplett - BCR-ABL-transkript ikke detektabelt = MR4,5
    • Major - BCR-ABL-transkript ≤ 0,1 % = MR3

    Polymerasekjedereaksjonsanalyse (PCR)-teknikk, måles i % BCR-ABL-transkript av total ABL-transkript. 100 % er gjennomsnittet av BCR-ABL-transkript dividert på total ABL-transkript x 100 i en referansepopulasjon på 30 nyoppdagede KML-pasienter. Et resultat på 0,1 % tilsvarer 1000 ganger reduksjon (3 log) av transkriptmengden i forhold til referansepopulasjonens gjennomsnittsverdi og betegnes "major molekylær respons". Begrepet komplett molekylær respons betyr i praksis at nivået ligger under metodens deteksjonsgrense som vanligvis nås ved 4–5 log reduksjon av BCR-ABL transkriptmengde.

    Grad av cytogenetisk- og molekylær respons ved gitte tidspunkt har vist seg å være gode surrogatmarkører for progresjonsfri overlevelse.


    Prosedyrer i Oncolex kan ikke erstatte faglig veiledning fra kvalifisert veileder. Den som følger prosedyrene har et selvstendig ansvar for at det foreligger nødvendig godkjenning, lisens eller autorisasjon.
    Oslo universitetssykehus HF © 2017