Javascript er ikke aktivert i din nettleser. Dette er nødvendig for å bruke Oncolex. Kontakt din systemadministrator for å aktivere JavaScript.

Behandling av akutt lymfatisk leukemi


Fagansvarlig Lorentz Brinch
Hematolog dr.med.
Rikshospitalet

Oslo universitetssykehus HF

Generelt

Prinsippet for behandling av akutt lymfatisk leukemi er å gi cytostatikaterapi som reduserer, og i beste fall utrydder den leukemiske klon.

Omtrent halvparten av pasientene faller i en aldersgruppe der kraftig cytostatikabehandling kan forventes å gi nytteeffekt, i beste fall helbredelse av sykdommen. Pasientens alder er i praksis en brukbar veileder for hva man med rimelighet kan forvente å oppnå. Forutsetningen for å oppnå langtidsoverlevelse eller helbredelse er at pasienten oppnår komplett hematologisk remisjon (KHR) definert som < 5% blaster i en normocellulær benmarg i kombinasjon med tilnærmet normaliserte celletall i blodet.

I praksis er dette bare oppnåelig etter infusjon av cytostatika med så høy doseintensitet at behandlingen blir livstruende. Det vil si kraftig påvirkning av den normale hematopoiesen, slik at pasientene etter cytostatikabehandlingen, i perioder på en til flere uker, har benmargsaplasi med alvorlig neutropeni, trombopeni og anemi. 

Det aller kraftigste behandlingsprogrammet er aktuelt for pasienter under cirka 60 år, mens pasienter mellom 60 og 70 år kan behandles med kraftig induksjonsbehandling med kurativt siktemål i utvalgte tilfeller. Pasienter eldre enn 70 år vil i de fleste tilfeller være best tjent med god palliativ behandling.

Diagnostikken og behandlingen hos alle pasienter som skal ha kraftig behandling, skal skje ved hematologisk seksjon på regionsykehus eller ved velutstyrt sentral sykehus med spesialist i blodsykdommer, med gode blodbankressurser og forsvarlig vaktkompetanse, eventuelt i samarbeid med regionsykehuset.

Indikasjon

  • Akutt lymfatisk leukemi 

Mål

  • Hematologisk, eventuelt cytogenetisk og molekylær sykdomskontroll.
  • Kurasjon

Norsk selskap for hemtaologi. Handlingsprogram for diagnostikk og behandling av akutt lymfoblastisk leukemi/lymfoblastisk lymfom og burkitt lymfom leukemi hos voksne [Online]. Mars 2006 [hentet 15. april 2007]; tilgjengelig fra: URL:http://www.legeforeningen.no/asset/33493/1/33493_1.doc


Behandlingsplan

Behandlingen er basert på Hammersmith 82-regimet, som i oppdaterte tall gir gode resultater for total overlevelse. Ved sjeldne varianter av sykdommen er dokumentasjonen av dette regimet usikker, og det er derfor angitt andre alternativer.

Pasienter med akutt lymfatisk leukemi er som regel ikke kandidater for allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon fordi resultatene med kjemoterapi er gode. Det viktigste unntaket er pasienter med påvist Philadelphiakromosom og/eller BCR-ABL-fusjonstranskript i leukemicellene. Disse anbefales imatinibholdig regime og allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon. Det finnes også andre prognostiske faktorer.

Overvåkning av minimal restsykdom (MRD) i marg anbefales hos pasienter < 60 år der allogen stamcelletransplantasjon kan bli aktuelt, men hvor indikasjonen er uklar ut fra tradisjonelle risikofaktorer.

Hammersmith 82

Behandlingen av akutt lymfatisk leukemi består av en induksjonsfase på 16 uker og deretter vedlikeholdsbehandling i tre år.

Induksjonsbehandling

  • Vincristin 2 mg intravenøst dag 1 i uke 1–5
  • Doxorubicin 30 mg/m2 intravenøst dag 1 uke 2, 3 og 4
  • Asparginase 10000 µ/m2 intravenøst hver dag i uke 2 og 3
  • Metotrexat intrathekalt 15 mg dag 1 i uke 3, 5, 7, 10, 12, 14 og 16
  • Cyklofosfamid 750 mg/ m2 intravenøst dag 1 i uke 3 og 5
  • Prednisolon 40 mg/m2 per os daglig uke 1–4, netrapping til seponering i uke 5
  • DTC (RAT):
    • Daunorubicin 50 mg/m2 intravenøst dag 1, 3 og 5 uke 7
    • Cytosar 200 mg/ m2/ 24 t dag 1–5 uke 7
    • Thioguanin 150 mg/m2 per os dag 1–5 uke 7
  • Metotrexat 1500 mg/m2 intravenøst med kalsiumfolinatredning uke 10 og 12
  • Merkaptopurin 35 mg/m2 per os daglig uke 10–16

Benmargsundersøkelse gjøres uke 4–5, før DTC, og med MRD-undersøkelse i uke 16. Det er ofte nødvendig med modifikasjon av doseintensitet på grunn av alvorlige bivirkninger.

Vedlikeholdsbehandling (x 13)

  • Dexametason 6 mg/m2 per os daglig uke 1–3
  • Vincristin 2 mg intravenøst dag 1 uke 1–3
  • Doxorubicin 30 mg/m2 intravenøst dag 1 uke 2
  • Cyklofosfamid 600 mg/m2 intravenøst dag 1 uke 3
  • Metotrexat 15 mg/m2 per os daglig 3–5 dager uke 4
  • Merkaptopurin 70 mg/m2 per os daglig uke  5–8
  • Metotrexat 15 mg/m2 3–5 dager uke 8
  • Merkaptopurin 80 mg/m2 per os daglig uke 9–11
  • Metotrexat 15 mg/m2, 3–5 dager uke 12 

Under de to første vedlikeholdssyklusene gis månedlig intraspinal metotrexat 15 mg, slik at totalt antall intraspinale injeksjoner blir 13. Dette gjøres for å forebygge CNS leukemi.

Vinkristin kan ofte ikke gis fullt ut på grunn av polyneuropati.

Under vedlikeholdsbehandlingen tilstrebes en moderat benmargshemming (neutrofile granulocytter holdes mellom 0,5–1,5 x 109/l).

Under de 3 siste vedlikeholdskurene erstattes doxorubicin med cytarabin for å unngå for høy akkumulert antracyklindose.

Dersom det oppstår livstruende infeksjoner eller livstruende toksisitet som følge av benmargshemmingen bør behandlingsintensiteten dempes noe. Men det tilstrebes å følge det intensive regimet i størst mulig grad.

Behandling av eldre (over cirka 60)

Eldre pasienter med akutt lymfatisk leukemi har erfaringsmessig mer skade enn gavn av de kraftigste cytostatikakurene. Behandlingsmålet er palliativt hos de aller fleste.

Man vurderer om det er mulig å gjennomføre intensiv cytostatikabehandling; Vanlig ALL-protokoll (Hammersmith) kan brukes som utgangspunkt med eventuelt dosereduksjon og forkorting. Stopp vinkristin ved nevropati. Asparaginase kan sløyfes hos noen. Høydose metotrexat tåles dårlig av eldre, maks 500 mg/m2.

Ved oppådd remisjon etter induksjon overveies direkte overgang til forenklet vedlikehold (6 merkaptopurin + eventuelt metotreksat), uten konsolidering.

Pasienter over cirka 60 år tåler erfaringsmessig ofte tung kjemoterapi dårlig, men de kan ha nytte av imatinib, i hverfall en periode, ved Ph+ (BCR-ABL+) akutt lymfatisk leukemi.

OPAL eller VAD regimet brukes av noen som et palliativt induksjonsregime ved akutt lymfatisk leukemi hos gamle pasienter med nedsatt funksjonsstatus.

Akutt lymfatisk leukemi i sentralnervesystemet

Ved blaster i spinalvæske gis intrakekal metotrexat 15 mg 2 x per uke til spinalvæsken er blastfri, deretter ukentlig for eksempel 4 ganger.

Deretter gjenopptas CNS-profylakse etter protokoll, dersom responsen har vært god.

Systemisk behandling fortsettes etter protokoll.

Det bør gis minst 8 intratekale cytostatikainjeksjoner med ikke mer enn 1 måneds mellomrom etter at spinalvæsken er blastfri.

Ved hjerneaffeksjon overveies CNS-bestråling 24 Gy når remisjon er oppnådd.

Ved palliativ situasjon kan cytarabin med depotegenskaper overveies for å redusere antall injeksjoner.

 

 

 


Forberedelser

  • Informasjon om sykdom, behandling og bivirkninger
  • Kartlegging av familiære donorforhold
  • Innleggelse av sentralt venekateter

Gjennomføring

Akutt pre- og pro-B-lymfoblastisk leukemi

Cirka 18–60 år :

  • vanlig ALL-protokoll (Hammersimth 82).

Akutt T-lymfoblastisk leukemi

Cirka 15–60 år:

  • vanlig ALL-protokoll (Hammersmith 82), alternativt hyper CVAD

Dokumentasjonen for effekt av Hammersmith-82 er noe svakere her enn ved pre- og pro-B-ALL, og alternativene likestilles. 

Bukitts lymfom/leukemi

GMALL B-ALL/NHL 2002 med rituximab.

Spesielt ved Burkitts lymfom/leukemi foreligger det ofte en meget rask behandlingsrespons og dermed høy risiko for utvikling av tumorlysesyndrom.

Ph+ (BCR/ABL+) akutt lymfatisk leukemi

Hyper-CVAD kombinert med imatinib, med allogen stamcelletransplantasjon så fort som mulig i første komplette remisjon. Dersom man velger å behandle, kan man hos eldre pasienter bruke imatinib alene eller kombinert med steroider som induksjon på palliativ indikasjon. 

 

 


Oppfølging

Intens cytostatikabehandling fører til betydelig granulocyto- og trombocytopeni. Det er derfor påkrevd med hyppige blodkontroller.

Mens pasienten ligger på sykehus og får aggressiv kombinasjonsbehandling og mellom de senere kurene skal hemoglobin, antall stav- og segmentkjernete granulocytter samt blodplater kontrolleres minst to ganger per uke etter kuren frem til benmargsgenerasjon.

Bivirkninger

Under den den intensive behandlingsperioden vil pasienten i perioder på flere uker, av og til måneder, være innlagt på sykehus på grunn av komplikasjoner av behandlingen i form av infeksjoner/transfusjonsbehov/organsvikt. Det blir brukt store mengder antibiotika og blodprodukter.

Liberal bruk av trombocyttkonsentrater i kombinasjon med optimale doser av antimikrobielle midler mot bakterier og sopp er en forutsetning for forsvarlig behandling. En så kraftig cytostatikabehandling vil dessverre føre til at enkelte pasienter dør av sepsis eller andre komplikasjoner i løpet av de første månedene, særlig gjelder dette eldre pasienter.

Ernæring

Ernæringsproblemer oppstår i større eller mindre grad hos pasienter som får denne behandlingen. Det skyldes kvalme, oppkast, mukositt, diaré, tørr munn, smerter, obstipasjon og forandring i lukt- og smakssansene. Mange vil ha behov for intravenøs ernæring.

Smerter

Vinkristin kan gi neuromuskulære manifestasjoner. Ofte starter det med sensoriske forstyrrelser og parestesier. Neurittsmerter og senere alvorlige motoriske forstyrrelser kan opptre ved forsatt behandling. De neuromuskulære bivirkningene er muskelsvakhet, muskelatrofi, bortfall av dype senreflekser, bensmerter og gangvansker som noen ganger er betydelige, kjevesmerter, svelgsmerter og obstipasjon. Vinkristin kan også føre til ptose. Bivirkningene er som regel helt eller delvis reversible, men det kan hos enkelte vedvare lenge.

Mukositt

Mukositt, både i munn og andre slimhinner oppstår ofte når blodverdiene er på sitt laveste. Det er individuelt hvor sår man blir i munnen. Såre slimhinner i munnen er ikke bare en inngangsport for bakterier men det kan også være smertefullt. Det gjøres forbyggende munnstell under hele behandlingen. Såre slimhinner gir også smerter.

Kvalme

Kvalme gir seg gjerne 1–2 dager etter cytostatikatilførsel. De ulike cytostatika gir varierende grad av kvalme, og av de mest kvalmefremkallende stoffene i denne protokollen er doxorubicin, daunorubicin og cyklofosfamid.

Gastritt

På grunn av store steroiddoser er pasienten utsatt for gastritt/ulcus. Man bruker derfor rutinemessig H2-blokker eller protonpumpehemmer profylaktisk ved høye steroiddoser. 

Endret utseende

Håravfall vil komme 2–3 uker dager etter start av cytostatikabehandling. Det faller gjerne av i dotter. 
Pasienten vil ofte få cushingutseende på grunn av bruken av steroider. 

Endret selvbilde

Behandlingen er ofte en stor belastning for pasienten, både fysisk og psykisk. Dette kan endre pasientens selvbilde.

Kriterier for remisjon

Komplett remisjon defineres som:

  • Hb > 10 g/dl
  • granulocytter > 1,5 x 109/l
  • trombocytter > 100 x 109/l
  • ingen blaster i perifert blod, spinal væske og fravær av tidligere affiserte ekstramedullære lokalisasjoner.
  • benmargen skal ha trilinær hematopoiese og blastceller < 5 %

Residiv

Residiv fra tidligere komplett remisjon diagnostiseres når blastceller med typisk utseende og immunfenotype utgjør  5 % eller mer i benmarg, eller påvises i spinalvæske eller andre ekstramedullære lokalisasjoner.

Andre behandlingsalternativerr:

  • Autolog stamcellestøtte (HMAS) i første remisjon
    • Ved akutt T-lymfatisk leukemi med standard risiko kan HMAS vurderes som alternativ til vedlikeholdsbehandling i spesielle tilfeller.
    • Allogen stamcelletransplantasjon

    Prosedyrer i Oncolex kan ikke erstatte faglig veiledning fra kvalifisert veileder. Den som følger prosedyrene har et selvstendig ansvar for at det foreligger nødvendig godkjenning, lisens eller autorisasjon.
    Oslo universitetssykehus HF © 2017