Javascript er ikke aktivert i din nettleser. Dette er nødvendig for å bruke Oncolex. Kontakt din systemadministrator for å aktivere JavaScript.

Allogen stamcelletransplantasjon hos barn


Fagansvarlig Anders Glomstein
Barneonkolog
Rikshospitalet

Oslo universitetssykehus HF

Generelt

Allogen stamcelletransplantasjon muliggjør en maksimalt kraftig behandling med cytostatika, eventuelt i kombinasjon med helkroppsbestråling, ved leukemi. Dette er benmargsutryddende (myeloablativ) forbehandling. Denne behandlingen kan helbrede ellers uhelbredelige blodsykdommer. I tillegg oppnås ofte en immunologisk effekt rettet mot gjenværende leukemiceller.

Allogen stamcelletransplantasjon utføres ved overføring av hematopoetiske stamceller fra et individ som vanligvis er vevstypeidentisk men forøvrig genetisk forskjellig fra pasienten.

Pasienten må ikke ha alvorlig kompliserende sykdom, og det må foreligge en egnet giver. Dersom man kan velge mellom flere givere foretrekkes vanligvis donor av samme kjønn som pasienten. Om mulig foretrekkes CMV negativ giver, dersom pasienten er CMV negativ.

Indikasjoner

Akutt lymfatisk leukemi

  • Ved første remisjon ved enkelte høyrisikokriterier
  • I andre remisjon etter tidlige benmargsresidiv ( det vil si innen 6 måneder etter avsluttet kjemoterapi). Ikke etter isolert CNS- eller testisresidiv.

Akutt myelogen leukemi

  • I første remisjon ved høyrisikofaktorer
  • I eventuelt andre remisjon

Kronisk myelogen leukemi og juvenil myelomonocytt-leukemi

  • Snarest mulig etter diagnose

 Mål

  • Kurasjon

Bakgrunn

Helst ønsker man å bruke familiedonor, og for tiden kan familiegiver med inntil ett HLA-antigens (human leukocyte antigen) uforlik brukes.

Dersom pasienten ikke har familiegiver, vil man vurdere om en ubeslektet giver med HLA A,B og DR identitet kan brukes.

Stamcelletransplantasjon for leukemi med marg fra HLA-identiske, ubeslektede givere gir nesten like gode resultater som ved bruk av stamceller fra familiegivere.

Ubeslektede givere vil til tross for likhet ved serologiske teknikker likevel kunne ha små forskjeller i sine HLA-molekyler som er av betydning for GVHD (graft-versus-host disease) og forkastelsesreaksjoner. Genomisk typing i HLA klasse II-systemene (DR, DQ, DP) utføres derfor rutinemessing og tilegges vekt i utvelgelsen av donor.

Dersom man ikke finner levende donor til pasienten kan det en sjelden gang være aktuelt å lete etter navlestrengsblod som stamcellekilde.

Høsting av benmarg

Ved bruk av stamceller fra benmarg får giver full  narkose og legges i mageleie. Benmarg aspireres ved gjentatte punksjoner av hoftekammen. Den aspirerte benmargen med stamcellene overføres til blodposer tilsatt heparin. Man forsøker å overføre 3 x 108 kjerneholdige celler fra donor per/kg/kroppsvekt av mottakeren.


Forberedelser

Vevstyping

Så snart indikasjon er klar og leukemien er i remisjon, bestilles HLA (human leukocyte antigen) og ABO-typing av barnet, foreldre og eventuelt søsken. En sjelden gang er typing av andre slektninger aktuelt. Dersom aktuell familegiver finnes, må barnet og donor retypes og donor utredes. Dette må skje minst 3 uker før planlagt stamcelletransplantasjon.

Dersom man ikke har egnet familegiver, og det er indikasjon for å bruke ubeslektet giver, må anmodning av søk etter giver sendes Institutt for transplantasjonsimmunologi, Rikshospitalet. Søknaden må sendes via Barneklinikken, Rikshospitalet. Samtidig må prøver for retyping av pasienten sendes.

Utredning av donor

Familiedonor skal medisinsk utredes med:

  • anamnese
  • vanlig medisinsk status
  • blodprøver
  • røntgen thorax
  • EKG

Donor må informeres om forstående prosedyre så langt som mulig. Søskengiver bør henvises Barne- og ungdomspsyikatrisk seksjon.

Pasientforberedelser

Barnet utredes vanligvis ved regional barneavdeling.

Retyping av barnet og donor skal være utført og besvart ok.

Barnet skal være fri for infeksjon.

Barnet og familien skal være informert om prosedyre og prognose. Familien bør henvises til Barneklinikken for informasjonssamtale før transplansplantasjonen.

Søknad om transplantasjon rettes til  BMT-gruppen på Barneklinikken, Rikshospitalet HF.

Intravenøs tilgang

Barnet skal ha et dobbeltlumen sentralt venekateter av type Hickman/Chemocath. Veneport kan ikke brukes. Dersom pasienten allerede har et fungerende singellumen kateter brukes denne. Kateteret skal være innlagt/skftet minst 14 dager før transpantasjonen.

Hemoterapi

Alle blodprodukter som gis i tidsrommet fra 1 måned før transplantasjonen til 12 måneder etter, må være bestrålt for å hindre at eventuelt medfølgende T-lymfocytter slår seg ned og proliferer hos den immunsuppimerte pasienten, med GVHD (transplantat-mot-vert sykdom) som resultat. Bestråling er nødvendig til tross for at man alltid bruker leukocyttfiltrerte blodprodukter. Absolutt grense for trombocytt-transfusjon (afareseplater) er 20 x 109/l.

Antibiotika profylakse

Før transplantasjonen startes profylaktisk behandling mot pneumocystis jirovecii med trimetoprim-sulfa. Denne profylaksen seponeres fire dager før transplantasjonen, men gjennopptas ved stabilt graft. Behandlingen fortsetter i 6 måneder fra transplantasjonsdagen hos pasienter uten kronisk GVHD forutsatt at granulocyttall forblir over 0,5 x 109/l. Pasienter som trenger steroidebehandling og/eller har kronisk GVHD skal fortsette pneumocystis carinii profylakse utover 6 måneder.

Aciklovir og fluconazol gis profylaktisk fra og med dagen før transplantasjon til 3 måneder etter.

GVHD profylakse

Som rutinemessig forebygging av akutt og kronisk GVHD gis ciklosporin og metotrexat.

Nedfrysning av sæd

Det er viktig å tilby postpubertale gutter nedfrysning av sæd hvis det er praktisk mulig, før cytostatikabehandling av en alvorlig sykdom. Det er realistisk å regne med at pasienten etter transplantasjon vil bli steril.

Nedfrysing av ovarialt vev

Nedfrysing av ovarialt vev fra store jenter er under utprøving, men tilbys ennå ikke som rutine.


Gjennomføring

Kondisjonering

Benmargsutryddende behandling

Ved maligne blodsykdommer vil man i løpet av de siste 8 døgn før transplantasjonen vanligvis få høydose behandling med kombinasjonen busulfan i 4 dager og deretter cyklofosfamid i 2 dager. Ved akutt lymfatisk leukemi gis fraksjonert helkroppsbestråling i stedet for busulfan til barn eldre enn 4–5 år.

Forebyggelse av hemorragisk cystitt

Nedbrytelsen av cyklofosfamid lager sår i slimhinnen i blæren, og disse sårene kan blø. Dette kan forebygges.

  • Forsert hydrering. Forsert hydrering starter før første dose busulfan (eller cyklofosfamid ved helkroppsbestråling) med kontinuerlig intravenøs infusjon og måling av diurese. Hydreringen stoppes cirka 20 timer etter siste infusjon med cyklofosfamid.
  • Mesna. Dette er en uroprotektor som gis intravenøst for forebygging av urinveistoksisitet i forbindelse med administrering av cyklofosfamid.

Kvalmeprofylakse og -behandling

Ondansetron gis profylaktisk.  Andre medikamenter benyttes i de tilfellene dette regimet ikke er tilstrekkelig.

Infusjon av stamceller

Stamcellene tilføres mottageren ved intravenøs infusjon, som ved en vanlig blodtransfusjon. 

I løpet av 2–4 uker vil granulocytter begynne å vise seg i pasientens perifere blod. Effektiv blodplateproduksjon kommer som regel i gang noe senere. 

Ved ABO-uforlik mellom giver og mottaker kan det oppstå alvorlig hemolyse. Derfor må antistoff fjernes, enten ved plasmaferese hvis mottakeren har antistoff i høyt titer mot givers erytrocytter eller ved å fjerne plasma fra givermargen hvis giver har antistoff i høyt titer mot mottakeren. Noen ganger må erytrocytter fjernes fra stamcelleproduktet.

 


Oppfølging

I de første ukene etter stamcelletransplantasjonen står barnet i stor fare for å få infeksjoner, særlig bakterielle. Barnet oppholder seg i beskyttenede isolat med overtrykksventilasjon senest fra transplantasjonensdagen. Streng isolasjon kan oppheves når granulocytter er > 1,0. I den periode barnet er isolert, følger både barnet/foreldrene og helsepersonell egne rutiner for å redusere infeksjonsfaren. Foreldrene er inne på dagtid. Barnet sover helst alene på isolatet.

Enkelte rutiner gjøres daglig i påvente av at den nye margen skal begynne å fungere. Hensikten med å følge rutinene er å forebygge komplikasjoner og sikre at eventuelle komplikasjoner oppdages tidlig.

Ved komplikasjoner er det viktig at behandlingen raskt kan settes i gang.

Daglige rutiner:

  • blodprøver
  • temperatur, puls og blodtrykk
  • vekt
  • væskebalanse
  • urinstiks

Blodplate- og erytrocyttransfusjoner

Transfusjoner av trombocytter og hemoglobin er nødvendig i flere uker etter transplantasjonen, for å holde platetall og Hb på et forsvarlig nivå.

ABO-uforlikelig donor

Ved stamcelletransplantasjon med ABO-uforlikelig donor gis etter transplantasjonen erytrocytter av type O inntil barnet har skiftet til donors blodtype.

Ernæring

Cytostatikabehandlingen forårsaker kvalme og oppkast. Medikamenter kan også påvirke smaken og nedsette appetitten i dager og uker. De fleste barn får i tillegg mukositt med tildels betydelige smerter etter den kraftige cytostatikabehandlingen.

Barnets ernæringsstatus overvåkes og behovet for sondeernæring og total parenteral ernæring (TPN) vurderes individuelt. Nesten alle barn trenger sondeernæring og TPN en periode etter kondisjoneringen og i aplasifasen.

Mukositt

Mukositt, både i munn, andre slimhinner og tarm oppstår samtidig med at blodverdiene er på sitt laveste. Det er individuelt hvor sår man blir i munnen. Såre slimhinner i munnen er ikke bare en inngangsport for bakterier men er også smertefullt. Det gjøres forbyggende munnstell under hele behandlingen. Smertene behandles med analgetika.

Ved såre slimhinner i endetarmen smøres barnet godt. Ved avføring kan det være lurt å bruke mykt toalettpapir med jordnøtt olje på og smøre godt nedentil etter hvert dobesøk. Grønnsåpebad virker lindrende.

Diare

Barn som har fått kraftig cytostatikabehandling og/eller total kroppsbestråling får som regel diare. Dette skyldes at behandlingen gir skade av tarmslimhinnen, som er forbigående. Denne diareen kan forventes å vare under og i flere uker etter gitt behandling.

GVHD kan også gi kraftig diare. Denne diareen kan eventuelt komme 2 uker etter transplantasjonen, omtrent når man kan forvente "take" av transplantatet, men også senere i forløpet.

Kraftig og bredspektret antibiotikabehandling i aplasifasen vil kunne gi endringer i tarmfloraen me diare. Barnet er også utsatt for smitte fra næringsmidler inntatt per os.

Ernæringstilstanden kan som regel kontrolleres ved at barnet får sonde ernæring og total parenteral ernæring, med substitusjon av væske-, elektrolytt- og proteintap.

Komplikasjoner

Man må alltid regne med alvorlige komplikasjoner etter transplantasjonen.

Infeksjoner

På grunn av de stor dosene med busulfan og cyklofosfamid får barnet en betydelig immundefekt og granulocytopeni i løpet av få dager. Både GVHD-profylaksen og eventuell GVHD som trenger behandling med steroider eller andre imunnsuppressiva, øker immundefekten. Selv etter at barnet har fått tilstrekkelig granulocytter, er immunapparatet fortsatt svekket, med betydelig fare for infeksjoner.

Viktige opportunistiske mikrober som kan gi livstruende infeksjoner i denne perioden er:

  • cytomegalovirus (CMV)
  • sopp (candida og aspergillius)
  • pneumocystis carinii

Barnet overvåkes derfor med kontroll av CMV antigen eller PCR og kun leukocyttfiltrerte blodprodukter brukes. Slike produkter overfører sjelden eller aldri CMV-smitte.

Barnet får rutinemessig profylakse med trimetoprim sulfa mot pneumocystis carinii i minst 6 måneder etter transplantasjonen, og man skal være på vakt overfor nytilkomne lungeinfiltrater, særlig hos barn med kronisk GVHD

Ved alvorlig granulocytopeni vil de vanlige infeksjonstegn ofte mangle, fordi barnet ikke danner puss. I aplasifasen dreier det seg nesten alltid primært om bakterielle infeksjoner, som raskt kan bli meget alvorlige. Eneste infeksjonstegn er ofte feber, som derfor må tas meget alvorlig hos denne type pasienter.

Sikker mikrobiologisk diagnose fås forholdsvis sjeldent. I de tilfeller man får bakterievekst justeres behandlingen i henhold til resistensmønsteret.

Blir barnet afebril av behandlingen bør behandlingen fortsette til granulocyttallet er stigende og CRP er negativ.

Soppinfeksjon

Hos barn som i aplastisk fase har fått antibiotika i 5–7 døgn uten å bli afebril, eller som får ny temperaturstigning tross adekvat antibiotikabehandling, må man overveie systemisk eller invasiv soppinfeksjon, særlig dersom annen infeksjon ikke kan påvises i kultur.

Pneumoni/respirasjonssvikt

Fokale infiltrater skyldes oftest enten bakterie- eller soppinfeksjon. Det er viktig å være oppmerksom på at barn uten granulocytter sjelden utvikler tydelige infiltrater. Røntgen thorax er oftest negativ i aplasifasen. Infiltrater kan bli synlige når granulocyttene kommer tilbake etter cytopenifasen og forverres røntgenologisk til tross for at barnet får adekvat behandling og blir bedre klinisk. Det er derfor viktig med nøyaktig klinisk observasjon.

Interstitiell pneumoni

Interstitiell pneumoni er en fryktet komplikasjon hos stamcelletransplanterte pasienter. Den kan oppstå både før og i mange måneder etter engraftment. Dødligheten er høy. Tilstanden kan blant annet skyldes infeksjoner som er tilgjengelige for behandling for eksempel:

  • CMV-infeksjon
  • Pneumocystis carinii (ses meget sjelden ved trimetorpim-sulfa profylakse)

Det er derfor meget viktig å komme raskt i gang med riktig behandling. Barn med interstitiell pneumoni kan raskt bli respiratortrengende og må følges nøye klinisk med pulsoksymeter og kontroll av arterielle blodgasser. 

CMV-infeksjon

Cytomegaloinfeksjon er ikke uvanlig etter allogen stamcelletransplantasjon og skyldes oftest reaktivering av virus hos seropositive pasienter. Akutt GVHD og behandling av denne øker risikoen.

Manifestasjonene kan variere fra asymptomatisk virusproduksjon via trombocytopeni og leukopeni, uforklart feber, eventuelt hepatitt eller gastrointestinale symptomer til livstruende insterstitiell pneumoni.

CMV-pneumonitt oppstår typisk 40–60 dager etter transplantasjon, men forekommer også senere i forløpet. Frykten for CMV-pneumonitt er en av årsakene til at man bruker leukocyttfiltrerte blodprodukter ved allogen stamcelletransplantasjon.

Påvist CMV-infeksjon (positiv CMV-PCR) vil vanligvis føre til oppstart av behandling med ganciclovir. Dosen reduseres ved nedsatt nyrefunksjon. CMV-PCR følges minst 1 gang per uke under behandlingen.

Venokklusiv leversykdom

Denne tilstandens skyldes cytostatika og/eller helkroppsbestråling. Det foreligger obstruksjon av sinusoidal blodflow på grunn av ødelagte terminale hepatiske venyler og sublobulære vener. Tilstanden ses som regel 3–4 uker etter transplantasjonen. Dersom det på transplantasjonstidspunktet foreligger transaminaseøkning er riksikoen økt. Første tegn er ofte vektøkning/væskeretensjon og økt platetransfusjonsbehov. Barnet kan ha abdominalsmerter, særlig i epigastriet og høyre hypokondrium, økende leverstørrelse med øm lever, bilirubin- og transaminase stigning. Det kan tilkomme ascites med vektøkning, eventuelt encefalopati og koagulopati. Ved langt utviklet sykdom kan barnet utvikle hepatorenalt syndrom.

Behandlingen er ekspektativ og symptomatisk. Væskerestriksjon anbefales. Barnet må følges nøye klinisk, med overvåking av væske/elektrolyttbalanse.

Trombotisk mikroangiopati

Mikroangiopatisk hemolytisk anemi (MAHA), hemolytisk uremisk syndrom (HUS) og trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) forekommer svært sjelden, men det er potensielt alvorlige komplikasjoner. Patogenesen er bare delvis avklart, men endotelskade står sentralt. Symptomer er:

  • alvorlig hemolyse
  • nyresvikt
  • trombocytopeni
  • eventuelt nevrologiske manifestasjoner på grunn av redusert sirkulasjon i kapillærer

Nytten av terapeutiske tiltak er omdiskutert. Man har oftest skiftet ut ciklosporin A med takrolimus. Plasmautskiftning er aktuelt å prøve.

Akutt GVHD

Transplantat-mot-vert-sykdom, er en tilstand T-lymfocytter fra donor angriper celler og vev hos barnet.

Benmargssvikt

Benmargssvikt vil si vedvarende anemi, leukopeni og trombopeni. Årsaker til benmargssvikt kan være:

  • rejeksjon av benmarg
  • sent engraftment
  • infeksjon (blant annet CMV)
  • benmargstoksiske medikamenter
  • GVHD

Megakaryocytt-funksjonen restitueres ofte sist etter stamcelletranplantasjon. Trombopeni kan også skyldes økt forbruk på grunn av for eksempel infeksjon, GVHD og immunisering.

I tilegg til sviktende margfunksjon kan anemi skyldes blødninger og/eller hemolyse. Ved ABO-uforlik ses av og til betydelig forsinkelse av adekvat ertyropoiese (opptil over et år).

Langvarig anoreksi

Anoreksi kan blant annet skyldes infeksjon, GVHD, leverdysfunksjon eller medikamenter. Dersom barnet i tillegg har svelgbesvær må man vurdere eventuell øsofagitt, gastritt eller ulcus. Intravenøs ernæring kan i seg selv gi anoreksi hos enkelte barn.

Hemorragisk cystitt

Hemorragisk cystitt skyldes først og fremst høye doser av cyklofosfamid, men trolig spiller også de høye busulfandosene er rolle. Til tross for profylakse med forsert hydrering og mesna, får endel barn allikevel hematuri/dysuri/pollakisuri. Symptomene kommer som regel under eller i løpet av de første dagene etter cyklofosfamid-infusjon. Enkelte barn kan utvikle hemorragisk cystitt senere i forløpet, muligens som en manifestasjon av GVHD, men også som en følge av virusinfeksjon (CMV, adenovirus, BK-virus).

Behandlingen er å fortsette eller gjenoppta forsert hydrering/diurese. Eventuelt gis analgetika.

Kontrollopplegg

Pasientene utskrives vanligvis til regional barneavdeling. Etter hjemsendelse derfra følges de tett poliklinisk.

Rutinekontroller ved Rikshospitalet avtales vanligvis 3 og 6 måneder etter transplantasjonen og deretter årlig.


Prosedyrer i Oncolex kan ikke erstatte faglig veiledning fra kvalifisert veileder. Den som følger prosedyrene har et selvstendig ansvar for at det foreligger nødvendig godkjenning, lisens eller autorisasjon.
Oslo universitetssykehus HF © 2017