oncolex logo
Utskriftsdato (13.7.2020)

Medikamentell behandling av akutt myelogen leukemi hos barn


Fagansvarlig Bem Zeller
Barneonkolog
Rikshospitalet

Oslo universitetssykehus HF

Generelt

I Norge følges protokollen NOPHO-DBH AML 2012 (Nordisk forening for pediatrisk hematolog og onkologi-Dutch-Belgium-Hong Kong). Den medikamentelle behandlingen er delt opp i 4-5 cytostatikakurer. Behandlingen er svært toksisk og krever støttebehandling på høyt nivå.

Barn med Down syndrom, som kan utvikle en helt egen form for AML («myeloid leukemia of Down syndrome», ML-DS) behandles ifølge en anbefaling av NOPHO’s AML working group etter den europeiske protokollen ML-DS 2006. Denne er ikke formelt godkjent i Norge, men ligner på NOPHO-AML protokollen og brukes som ”best available treatment”.

Ved akutt promyelocyttleukemi (APL, M3-AML) anbefaler NOPHO’s AML gruppe å bruke den internasjonale protokollen ICC APL study 02 som ”best available treatment”. For retningslinjer som gjelder p.t., se  www.nopho.org


Behandlingsplan

AML behandling hos barn er svært toksisk og stiller høye krav til avansert støttebehandling. Man må regne med uttalte benmargsaplasier etter hver eneste kur, mest uttalt etter de to første kurene. Man må være rask med å starte bredspektrede antibiotika ved febril neutropeni. Det bør startes primært med Tazocin® eller Meronem®, eventuelt ved klinisk dårlig pasient pluss Vancomycin®, og så heller smalne inn dersom pasienten ikke har utviklet alvorlig infeksjon. Barna skal ha infeksjonsprofylakse med trimetoprim-sulfa mot pneumocystis jirovecii og Posaconazol (evt. Fluconazol® ) mot sopp under hele behandlingsforløpet.

Induksjonsbehandlingen består av 2 kurer.

Kur 1 MEC 

Kuren var opprinnelig randomisert mellom MEC og DxEC, men MEC viste seg signifikant bedre og randomiseringen er fderfor avsluttet. 

MEC

  • Etoposid 150 mg/m2x1/dag, dag 1-5
  • Cytarabin 200 mg/m2x1/dag, dag 6-12
  • Mitoxantron 5 mg/m2x1/dag, dag 6-10
  • Methotrexat® intratekalt dag 6 

Responsen (bedømt etter benmarg som tas dag 22 fra start MEC(DxEC) bestemmer hvordan det videre behandlingsopplegget blir.

  • < 5 % blaster (morfologisk bedømt). Man avventer benmargsregenerasjon før kur AM påbegynnes. Det tas ukentlige benmarger, dersom blast-tallet skulle stige til > 5 % startes kur 2 umiddelbart
  • 5–15 % blaster. Kur 2 begynnes straks (dersom ikke sepsis eller lignende). Ved remisjon etter 2. kur forblir pasienten i standard risiko gruppe, hvis ikke flyttes han/hun i høyrisiko gruppe.
  • > 15 % blaster. Kur 2 begynnes straks og pasienten flyttes i høyrisiko gruppe (hvilket innebærer stamcelletransplantasjon).  

Kur 2 randomiseres mellom ADE og FLAD 

ADE (standard arm)

  • Cytarabin 100 mg/m2/dag kontinuerlig intravenøst dag 1-2 (48 timer). Deretter cytarabin 100 mg/m2 x 2/dag dag 3-8 (12 doser)
  • Daunorubicin 60 mg/m2x1/dag, dag 2, 4 og 6 
  • Etoposid 150 mg/m2x1/dag, dag 6-8
  • Methotrexat® intratekalt dag 1

FLADx (studiearm)

  • Fludarabin 30 mg/m2x1/dag, dag 1-5
  • Cytarabin 2 g/m2x1/dag, dag 1-5.
  • Daunorubicin 60 mg/m2x1/dag,dag 2,4 og 6
  • Methotrexat® intratekalt dag 1

Responsvurdering etter kur 2:

  • Dersom kur 2 ble startet umiddelbart på grunn av blaster > 5 %, tas benmarg dag 22 fra start kur 2. Hvis blaster var < 5 % tas benmarg først etter regenerasjon, ved start av kur 3
  • > 5 % blaster: Pasienten er off protokoll pga resistent sykdom. Konferer med studieleder med tanke på videre terapi.
  • < 5 % blaster og flow-MRD < 0,1 % før kur 3: SR pasient.
  • < 5 % blaster men flow MRD > 0,1 % i siste benmargen før oppstart kur 3: HR pasient, stamcelletransplanteres etter kur 3 eller tidligst mulig deretter. Dersom ingen flow-MRD mulig: SR pasient. 

Konsolideringsbehandling

A) SR pasienter med inv(16) eller t(16;16)får 2 konsolideringskurer (HAM, HAE).

B)  Alle øvrige SR pasienter får 3 konsolideringskurer (HAM, HAE, FLA). 

C) HR pasienter: HR inkluderer: > 15 % blaster etter 1. kur men remisjon etter 2. kur. Remisjon etter 2 kurer men flow-MRD > 0,1 % før 3. kur.  Også hvis det foreligger FLT-ITD (med samtidig NPM1-wildtype), i så fall uavhengig av respons. HR pasienter blir behandlet med stamcelletransplantasjon (SCT), med beslektet eller ubeslektet giver. SCT bør gjøres etter kur 3, dersom dette ikke er mulig kan det gis ytterligere kurer (det gis i så fall HA3E, evt også den siste kuren FLA) før man transplanterer.


Kur HAM

  • Cytarabin 1 g/m2 x 2/dag, dag 1-3
  • Mitoxantron 10 mg/m2 x 1/dag, dag 3-5
  • Methotrexat® intratekalt dag 1

Kur HA3E

  • Cytarabin 3 g/m2 x 2/dag, dag 1-3 
  • Etoposid x 100 mg/m2/ x 1/dag, dag 1-5
  • Methotrexat® intratekalt dag 1

Kur FLA

  • Fludarabin 30 mg/m2x1/dag, dag 1-5
  • Cytarabin 2 g/m2x1/dag, dag 1-5
  • Methotrexat® intratekalt dag 1

Forberedelser

  • Det legges inn venflon og startes hydering (tumorlyseprofylakse).
  • Det gjøres funksjonsmåling av hjertet (Carditox – ekko hjertet)
  • Det legges inn et sentralt venekateter i narkose.

Barnet og foreldrene informeres om sykdommen, behandlingen og bivirkningene. 

Med foreldrenes tillatelse informeres barnets skole/barnehage/helsesøster om barnets diagnose og hva behandlingen går ut på. Skriftlig informasjonsmateriale blir tilsendt. Dersom barnet er i skolealder vil en sykepleier reise på skolebesøk og informere barnets klasse om sykdommen og behandlingen.

  • Foreldrene får hjelp til å skrive informasjonsbrev til familie og venner.
  • Sykehusets lærer/førskolelærer kontakter barnet og familen og informerer om undervisningstilbudet på sykehuset.
  • Barnet får tilbud om å tilpasse parykk/sjerf/luer og det kommer en parykkmaker med prøver. 
  • Gutter over 12 år, som har kommet i kjønnsmoden alder, tilbys nedfrysning av spermier. 
  • Barnet og foreldrene instrueres vedrørende munnstell.
  • Barnet skal ikke ha vaksiner under behandlingen.

Første kur i behandlingen startes uavhengig av blodverdier. Kur 2 startes uavhengig av blodverdier dersom benmargen som tas dag 15 etter første kur viser mer enn 5 % blaster. Senere kurer krever neutrofile >1,0 og trombocytter over 80.

Før hver kur tas det:

  • blodprøver.
  • blodtrykk og puls
  • temperatur
  • urinstiks
  • vekt og lengde

Gjennomføring

I NOPHO-DBH AML 2012 protokollen er behandlingstiden cirka et halvt år.

Behandlingen foregår i samarbeid mellom universitetssykehus og lokale barneavdelinger. Ved AML foregår all diagnostikk og evaluering, samt alle kurene, ved universitetssykehusene, mens deler av støttebehandlingen ofte overtas av de lokale avdelinger.

Barn som er under behandling for kreft må til enhver tid kunne tas imot umiddelbart som ”åpen dør” pasienter ved sin avdeling.

AML behandlingen er svært toksisk, og livstruende komplikasjoner kan oppstå i periodene mellom kurene. Dersom foreldrene ringer til avdelingen og er bekymret bør barnet alltid tas inn til blodprøver og legesjekk, selv om det ikke foreligger feber. Ved febril neutropeni eller annen mistanke om akutt infeksjon må det handles raskt, og man bør starte meget bredt, gjerne med Meronem® eller Tazocin®, inntil man er sikker på at situasjonen er under kontroll. Pasientene får PCJ og sopp-profylakse, men man må likevel alltid være oppmersom for muligheten for systemiske soppinfeksjoner.


Oppfølging

Barnet blir ofte fulgt opp på lokalsykehus mellom cytostatikablokkene. På grunn av fallende blodverdier etter kur tas jevnlige blodprøver. Transfusjoner og infeksjonsbehandling er ofte nødvendig.
Behandlingen fører med seg mange plager for barnet og det er viktig med et godt samarbeid mellom foreldrene, lokalsykehuset og regionsykehuset.

Faren for bivirkninger, spesielt potensielt farlige infeksjoner, er større under behandling av AML enn ved ALL. Infeksjonsbehandling startes ved minste mistanke. Det er meget viktig at foreldrene/foresatte observerer barnet i hjemmesituasjonen og kontakter sykehuset for råd og veiledning ved utvikling av symptomer på:

  • Infeksjoner. (Feber over 38.5oC en måling eller 38.0oC ved to målinger med en times mellomrom) Ved feber skal sykehuset kontaktes umiddelbart uansett tid på døgnet. Barnet bør i så fall alltid vurderes klinisk, og det må tas blodprøver. Oftest må det da startes intravenøs antibiotikabehandling. Se også siden ”Gjennomføring”. Husk at barna kan ha alvorig infeksjon uten feber.
  • Blødninger. Enten små prikker i huden (”petekkier”), større hematomer, eller slimhinneblødninger for eksempel neseblødning.
  • Slapphet
  • Dårlig appetitt
  • Obstipasjon
  • Smerter

Vanlige bivirkninger under behandlingen av AML

Ernæring

Ernæringsproblemer oppstår i større eller mindre grad hos pasienter som får denne behandlingen. Det skyldes kvalme, oppkast, mucositt, diaré, tørr munn, smerter, obstipasjon og forandring i lukt- og smakssansene. Mange vil ha behov for å få nedlagt en sonde for å få i seg tilstrekkelig næring. Steroider kan føre til økt appetitt og god kostholdsveiledning er viktig.

Smerter

Mucositt, både i munn og andre slimhinner oppstår ofte når blodverdiene er på sitt laveste. Det er individuelt hvor sår man blir i munnen. Såre slimhinner i munnen er ikke bare en inngangsport for bakterier men det kan også være smertefullt. Det gjøres forbyggende munnstell under hele behandlingen.

Ved såre slimhinner i endetarmen må barnet smøres godt. Ved avføring kan det være lurt å bruke mykt toalettpapir med jordnøtt olje på og smøre barnet godt nedentil etter hvert dobesøk. Grønnsåpebad virker lindrende. Unngå rektal temperaturmåling, suppositorier, klyx og så videre under cellegiftbehandling - Det er fare for både blødninger og infeksjoner. 

Kvalme

Kvalmen gir seg gjerne etter 1–2 dager etter avslutningen av kur, avhengig av hvilken kur barnet har fått. Foreldrene kan få med seg hjem en resept på kvalmestillende medisiner.

Kardiotoksisitet

Antracykliner (Doxorubicin®, daunorubicin, idarubicin, Mitoxantron®) er kardiotoksiske, spesielt ved høye kumulative doser. AML protokollen inneholder en høy samlet (kumulativ) antracyklindose. Derfor kreves det nøye kardiologisk overvåkning med ekko-/Doppler, før første kur og på angitte steder i protokollen, ellers ved behov.

Kardiologisk kontroll er viktigere jo lenger ut i behandlingen man kommer, over 200 mg/m2 bør ekko helst sjekkes før hver kur. Ved beregning av kumulativ dose i mg: Dauno = doxo = 1 = Mitoxantron® x 5 = idarubicin x 5.

Endret utseende

Håravfall vil komme 7–14 dager etter start av cytostatikabehandling. Det faller gjerne av i dotter.

Endret selvbilde

Behandlingen er ofte en stor belastning for barnet, både fysisk og psykisk. Dette kan endre barnets selvbilde.

Humørsvingninger

Bruken av steroider gjør at barnet er utsatt for humørsvingninger. Dette kan være en stor påkjenning både for barnet og resten av familien.

Isolasjon

Behandlingen fører gjerne til isolasjon fra nærmiljøet. Barnet blir stående utenfor og får ikke være med på den naturlige leken. Det er en vanskelig balansegang mellom det å beskytte barnet mot infeksjoner og det å la det leve så normalt som mulig.

Barnet er utsatt for infeksjoner under hele behandlingen. Barnet skal ikke oppholde seg på steder der det er mange mennesker, som for eksempel på kjøpesentre, bruke offentlig kommunikasjon. 10–14 dager etter avsluttet kur, er blodverdiene lavest og barnet er da ekstra utsatt for infeksjoner.

Barn i skolealder kan, dersom han/hun er i form og ikke har for lave hvite, gå på skole. Eventuelt får barnet hjemmeundervisning. Mindre barn skal ikke gå i barnehage under behandling og de første månedene etter avsluttet behandling.

Det er barnets allmenntilstand som avgjør om han/hun kan gå på skolen, ikke blodverdiene.