Javascript er ikke aktivert i din nettleser. Dette er nødvendig for å bruke Oncolex. Kontakt din systemadministrator for å aktivere JavaScript.

Medikamentell behandling av akutt lymfatisk leukemi hos barn


Fagansvarlig Bem Zeller
Barneonkolog
Rikshospitalet

Oslo universitetssykehus HF

Generelt

Prinsippet for behandling av akutt lymfatisk leukemi (ALL) er å gi cytostatikaterapi som reduserer, og i de fleste tilfeller utrydder det leukemiske klon.

Denne behandlingen gir dessverre også en kraftig påvirkning av den normale hematopoiesen, slik at barnet etter cytostatikabehandlinger, i perioder på en til flere uker, har benmargsaplasi med vekslende grad av nøytropeni, trombopeni og anemi. Barnet er derfor truet av potensielt alvorlige infeksjoner og/eller blødninger.

Norge følger protokollen NOPHO (Nordisk forening for pediatrisk hematolog og onkologi ) ALL 2008. Den graderer 3 intensitetesgrupper:

  • Standard risiko
  • Intermediær risiko
  • Høy risiko

I prinsippet har behandlingen samme inndeling i alle risikogrupper:

  • Konsolidering
  • Vedlikehold

Indikasjon

  • Akutt lymfatisk leukemi

Mål

  • Sykdomskontroll på hematologisk, cytogenetisk og molekylært nivå.
  • Kurativ hensikt

Behandlingsplan

Før behandlingsstart skal pasienten være godt hydrert, med god diurese. Alkalisering og allopurinol-behandling gis på kliniske indikasjoner i alle intensitetsgrupper.

Alle barna får trimetoprim-sulfa profylakse under hele behandlingen for å forhindre en pneumocyctis jirovecii pneumoni. Profylaksen gis under hele behandlingen i høyintensitetsgruppene, til og med første halvår av peroral vedlikehold i SR/IR intensitetsgruppene. Trimetoprim-sulfa gis ikke siste 2 døgn før høydose methotrexat kurer. Dette gjøres på grunn av interaksjon med Metotrexat® metabolismen.

  • Ved cyklofosfamid (≥ 1000 mg/m2) er det viktig med god hydrering, 2000–3000 ml/m2/24 timer (doseavhengig). Det gis mesna for å forebygge hemorrhagisk cystitt. Urinstiks tas minst en gang per dag.
  • Ved cytarabin høydose gis prednisolon øyedråper for å forebygge kjemisk conjunctivitt inntil 2 dager etter avsluttet kur. Temperatur- og CRP-stigning forårsaket av cytarabin er vanlig og er medikamentelt utløst. En differensialdiagnose til dette kan være infeksjon.
  • Ved høydose Methotrexat® (MTX) er det viktig med forsert alkalisk diurese (3000 ml/m2/døgn eller mer). Kreatinin og serumkonsentrasjon av Methotrexat® følges regelmessig. Kalsiumfolinat «rescue» gis som angitt i kurskjema med eventuell dosejustering avhengig av serum-MTX. Furosemid gis dersom nødvendig.
  • Ved PEG-asparaginase er anafylaksiberedskap nødvendig. Kontroll av urin 1–2 dager per uke med henblikk på glucosuri, eventuelt blodsukker. OBS fare for akutt pankreatitt og tromboembolier.
  • Ved etoposid kreves det anafylaksiberedskap og blodtrykkskontroll.

NOPHO-ALL 2008 protokollen

Induksjonsbehandling

Induksjonsbehandlingen består av:

  • Steroider per os. Prednisolon tabletter ved SR/IR induksjon, dexamethason ved HR induksjonbehandling.
  • Ukentlig Vincristine® intravenøst
  • 2 doser doksorubicin intravenøst. dag 1 og dag 22.
  • 1 dose PEG-asparaginase intramuskulært mot slutten av induksjonsbehandlingen.

Konsolidering

Standard og intermediær risiko

Konsolideringsbehandlingen består av:

  • Merkaptopurin tabletter per os. Den tidligere Merkaptopurin-randomiseringen er avsluttet.
  • 2 x vincristin intravenøst
  • 4 doser PEG asparaginase intramuskelært med 2 ukers intervaller
  • Intratekal Methotrexat® gis i sammenheng med alle høydose methotrexat kurene.

Merkaptopurin-behandlingen stanses dersom blodverdiene blir så lave at en intravenøs kur må utsettes.

Høy risiko

Konsolideringsbehandlingen består av ”blokkbehandling” med svært intense cytostatikakombinasjoner som gis over flere dager.

Det gis 7-9 kurer, i utgangspunkt blokk A-B-C-A-B-C-A-B-C. Men, dersom MRD (restsykdom) etter 1. A-kur er < 0,1%, gis kun 1. C-kur, det vil si totalt bare 7 kurer  Etter kurene gis GCSF.

  • Blokk A består av trippel intratekalt dag 1, cyklofosfamid 440 mg/m2 dag 1-5, etoposid 100 mg/m2 dag 1-5, PEG-asparaginase dag 6.
  • Blokk B inneholder Dexametasone® og mercaptopurin po, Vincristine® dag 3 og 8, 5g-MTX kur dag 3, cytarabin 2g/m2 x2 dag 7 og 8, trippel it dag 4, PEG asparaginase dag 8.
  • Blokk C består av trippel it dag 1, Fludarabin 30 mg/m² dag 2-6, Cytarabin 2g/m² dag 2-6, Idarubicin 8 mg/m² dag 2, PEG-asparaginase dag 7.  

Sen intensivering

Standard og intermediær risiko

Denne behandlingsblokken gis bare i standard og intermediær risikogruppe. Intermediær risikogruppe har 2 slike sen intensiveringer, atskilt av en ”vedlikehold 1” periode.

Behandlingen består av:

  • Dexsametason® tabletter per os uke 1 og 3, pause uke 2, nedtrapping uke 4
  • 2 x Methotrexat® intratekalt
  • Ukentlig Vincristin® -injeksjon x 4
  • PEG-asparaginase-injeksjon intramuskelært hver 6. uke, totalt 2 injeksjoner. (Den tidligere randomiseringen er nå avsluttet)
  • Daounorubicin-infusjon ukentlig, kun  ved intermediær intensitet (x 4)
  • Cyklofosfamid 1g/m2 start uke 4 6-thioguanin tabletter per os
  • lavdose cytarabin-injeksjoner daglig 2 x 4 dager uke 4 og 5
  • Thioguanin per os fra start uke 4 og i 2 uker

Videre behandling

Standard risiko og intermediær risiko

  • I begge gruppene starter nå vedlikehold 1 med mercaptopurin per os daglig og Methotrexat® per os 1 x per uke. Det gjelder spesielle forholdsregler. Medikamentene skal tas om kvelden, og tilsiktet antall hvite blodlegemer er 1,5-3,5. Dosen tilpasses deretter. Protokollen inneholder anvisninger for doseendringer ved cytopenier, infeksjoner, leverbivirkninger og så videre.
  • Re-induksjonskurer hver 4. uke, alternerende mellom høydose MTX kurer 5g/m2 med it MTX (5 kurer) og vincristin/Dexametason® (4-5 kurer). Totalt henholdsvis 9 og 10 kurer ved IR/SR.
  • I tillegg PEG asparaginase im hver 2. Uke (hver 4. uke hos pasienter randomisert til eksperimentell arm).
  • Etter vedlikehold 1 følger i SR gruppen ”vedlikehold 2” (kun tablettbehandling med merkaptopurin og Methotrexat® per os). Dette fortsetter til seponering av behandlingen etter 2,5 år fra diagnosetidspunktet.
  • I IR gruppen følger ”sen intensivering II”. Denne er identisk med første senintensivering, men uten daunorubicin. Så følger analogt med SR gruppen ”vedlikehold 2”. Seponering av behandlingen etter 2,5 år fra diagnose.

Høy risiko gruppe

Etter ”blokkbehandlingen” beskrevet under konsolideringen følger HR-vedlikehold, som innebærer samme perorale cytostatikaregime med merkaptopurin og Methotrexat®  som ved SR og IR. I tillegg gis 3 x høydose Methotrexat® kurer 5g/m2, samt 11 x intrathekale injeksjoner, konvensjonell MTX alternerende med enten Cytosar® it eller Depocyte® (liposomal cytarabin) etter randomisering.

Deretter følger sen intensivering som beskrevet under SR/IR risikogruppe, uten daunorubicin.
Til slutt følger ”vedlikehold 2” tilsvarende SR/IR risikogruppe. Behandlingen fortsetter til 2,5 år fra diagnosetidspunktet.

Stamcelletransplantasjon

En liten gruppe av pasientene (anslått til cirka 5 %) vil ha spesielt dårlig prognose på grunn av dårlig respons og disse skal benmargstransplanteres (med beslektet eller ubeslektet giver) dersom passende giver kan identifiseres. Kriterier er:

  • ≥ 5% blaster i benmargen (det vil si M2-3) på dag 29
  • MRD ≥ 10-3 dag 79 (SR/IR) eller etter 2. HR-blokk (HR)
  • pre-B ALL med antall hvite ≥ 200 og ingen MRD resultat dag 29 og 79.

Forberedelser

I påvente av sikker diagnose legges det vanligvis inn venflon og det startes hydrering, eventuelt med alkalinisering  (tumorlyseprofylakse). I denne fasen vil man også sjekke hjertets funksjon ved hjelp av ekko (ultralydundersøkelse, cardiotox) da behandlingen innebærer bruk av potensielt cardiotoksiske medikamenter (doxorubicin, daunorubicin, idarubicin).

Når diagnosen leukemi er sikret legges det inn sentralt venekateter eller veneport. Ofte vil man gi første intrathekale injeksjon i sammenheng med denne narkosen.

Barnet og foreldrene informeres om sykdommen, behandlingen og bivirkningene.

Med foreldrenes tillatelse informeres barnets skole/barnehage/helsesøster om barnets diagnose og hva behandlingen går ut på. Skriftlig informasjonsmateriale blir tilsendt. Dersom barnet er i skolealder vil en sykepleier reise på skolebesøk og informere barnets klasse om sykdommen og behandlingen.

  • Foreldrene får hjelp til å skrive informasjonsbrev til familie og venner.
  • Sykehusets lærer/førskolelærer kontakter barnet og familen og informerer om undervisningstilbudet på sykehuset.
  • Barnet får tilbud om å tilpasse parykk/sjerf/luer og det kommer en parykkmaker med prøver. 
  • Gutter over 12 år, som har kommet i kjønnsmoden alder, tilbys nedfrysning av spermier. 
  • Barnet og foreldrene instrueres vedrørende munnstell.
  • Barnet skal ikke ha vaksiner under behandlingen.

Første kur i behandlingen startes uavhengig av blodverdier. Senere er det ofte visse blodprøvekrav for å starte kur. Dette fremgår av protokollen.

Før hver kur tas det:

  • blodprøver. Blodprøvene skal være stigende før start av kur.
  • vekt og lengde
  • blodtrykk og puls
  • temperatur
  • urinstiks

Gjennomføring

I NOPHO ALL 2008 protokollen er behandlingstiden for alle risikogrupper 2 ½ år.

Behandlingen foregår i samarbeid mellom universitetssykehus og lokale barneavdelinger. All diagnostikk og evaluering foregår ved universitetssykehusene, mens deler av cellegiftbehandlingen og støttebehandlingen ofte overtas av de lokale avdelinger.

Barn som er under behandling for kreft må til enhver tid kunne tas imot umiddelbart som ”åpen dør” pasienter ved sin avdeling.


Oppfølging

Barnet blir ofte fulgt opp på lokalsykehus mellom blokkene. På grunn av fallende blodverdier etter kur tas jevnlige blodprøver. Transfusjoner og infeksjonsbehandling er ofte nødvendig.

Behandlingen fører med seg mange plager for barnet og det er viktig med et godt samarbeid mellom foreldrene, lokalsykehuset og regionsykehuset.

Det er meget viktig at foreldrene/foresatte observerer barnet i hjemmesituasjonen og kontakter sykehuset for råd og veiledning ved utvikling av symptomer på:

  • Infeksjoner (feber over 38,5 en måling eller 38.0 ved to målinger med en times mellomrom) Ved feber skal sykehuset kontaktes umiddelbart uansett tid på døgnet. Barnet bør i så fall alltid vurderes klinisk, og det må tas blodprøver. Oftest må det da startes intravenøs antibiotikabehandling. Husk at barna kan ha alvorig infeksjon uten feber.
  • Blødninger. Enten små prikker i huden (”petekkier”), større hematomer, eller slimhinneblødninger for eksempel neseblødning.
  • Slapphet
  • Dårlig appetitt
  • Obstipasjon
  • Smerter

Vanlige bivirkninger under behandlingen av ALL

Ernæring

Ernæringsproblemer oppstår i større eller mindre grad hos pasienter som får denne behandlingen. Det skyldes kvalme, oppkast, mucositt, diaré, tørr munn, smerter, obstipasjon og forandring i lukt- og smakssansene. Mange vil ha behov for å få nedlagt en sonde for å få i seg tilstrekkelig næring. Steroider kan føre til økt appetitt og god kostholdsveiledning er viktig.

Smerter

Vinkristin kan gi neuromuskulære manifestasjoner. Ofte starter det med sensoriske forstyrrelser og parastesier. Neurittsmerter og senere kan alvorlige motoriske forstyrrelser opptre ved fortsatt behandling. De neuromuskulære bivikningene er muskelsvakhet, muskelatrofi, bortfall av dype senreflekser, bensmerter, kjevesmerter og svelgsmerter. Vincristin kan også føre til hengende øyelokk (ptose). Bivirkningene forsvinner som regel i løpet av noen uker etter seponering, men det kan hos enkelte vedvare lenge.

Mucositt, både i munn og andre slimhinner oppstår ofte når blodverdiene er på sitt laveste. Det er individuelt hvor sår man blir i munnen. Såre slimhinner i munnen er ikke bare en inngangsport for bakterier men det kan også være smertefullt. Det gjøres forbyggende munnstell under hele behandlingen.

Ved såre slimhinner i endetarmen må barnet smøres godt. Ved avføring kan det være lurt å bruke mykt toalettpapir med jordnøtt olje på og smøre barnet godt nedentil etter hvert dobesøk. Grønnsåpebad virker lindrende. Unngå rektal temperaturmåling, suppositorier, klyx og så videre under cellegiftbehandling – det er fare for både blødninger og infeksjoner.

Obstipasjon

Vinkristin kan føre til obstipasjon og behandles forebyggende med laksantia.  

Kvalme

Kvalmen gir seg gjerne etter 1-2 dager etter avslutningen av kur, avhengig av hvilken kur barnet har fått. Foreldrene kan få med seg hjem en resept på kvalmestillende medisiner.

Gastritt

På grunn av store steroiddoser er barnet utsatt for gastritt. Barnet bør behandles profylaktisk med ranitidin.

Kardiotoksisitet

Antracykliner (Doxorubicin, daunorubicin, idarubicin, Mitoxantron) er kardiotoksiske, spesielt ved høye kumulative doser. Krever kardiologisk overvåkning med ekko-/Doppler, før første kur og på angitte steder i protokollen, ellers ved behov. Kardiologisk kontroll er viktigere jo lenger ut i behandlingen man kommer, over 200 mg/m2 bør ekko helst sjekkes før hver kur. Ved beregning av kumulativ dose i mg: Dauno = doxo = 1 = mitoxantron x 5 = idarubicin x 5.

Endret utseende

  • Håravfall vil komme 7–14 dager etter start av cytostatikabehandling. Det faller gjerne av i dotter.
  • Barnet vil få Cushingsymptomer på grunn av bruken av steroider. 

Endret selvbilde

Behandlingen er ofte en stor belastning for barnet, både fysisk og psykisk. Dette kan endre barnets selvbilde.

Humørsvingninger

Bruken av steroider gjør at barnet er utsatt for humørsvingninger. Dette kan være en stor påkjenning både for barnet og resten av familien.

Isolasjon

Behandlingen fører gjerne til isolasjon fra nærmiljøet. Barnet blir stående utenfor og får ikke være med på den naturlige leken. Det er en vanskelig balansegang mellom det å beskytte barnet mot infeksjoner og det å la det leve så normalt som mulig.
Barnet er utsatt for infeksjoner under hele behandlingen. Barnet skal ikke oppholde seg på steder der det er mange mennesker, som for eksempel på kjøpesentre, bruke offentlig kommunikasjon. 10–14 dager etter avsluttet kur, er blodverdiene lavest og barnet er da ekstra utsatt for infeksjoner.

Barn i skolealder kan, dersom han/hun er i form, gå på skole. Eventuelt får barnet hjemmeundervisning. Mindre barn skal ikke gå i barnehage under behandling og de første månedene etter avsluttet behandling.

Det er barnets allmenntilstand som avgjør om han/hun kan gå på skolen, ikke blodverdiene.


Prosedyrer i Oncolex kan ikke erstatte faglig veiledning fra kvalifisert veileder. Den som følger prosedyrene har et selvstendig ansvar for at det foreligger nødvendig godkjenning, lisens eller autorisasjon.
Oslo universitetssykehus HF © 2017