oncolex logo
Utskriftsdato (30.5.2020)

Medikamentell behandling av akutt lymfatisk leukemi hos barn


Fagansvarlig Bem Zeller
Barneonkolog
Rikshospitalet

Oslo universitetssykehus HF

Generelt

Prinsippet for behandling av akutt lymfatisk leukemi (ALL) er å gi cytostatikaterapi som reduserer, og i de fleste tilfeller utrydder det leukemiske klon.

Denne behandlingen gir dessverre også en kraftig påvirkning av den normale hematopoiesen, slik at barnet etter cytostatikabehandlinger, i perioder på en til flere uker, har benmargsaplasi med vekslende grad av nøytropeni, trombopeni og anemi. Barnet er derfor truet av potensielt alvorlige infeksjoner og/eller blødninger.

Norge følger den europeiske protokollen ALLTogether (A2G), som er et samarbeid mellom de Nordiske land (NOPHO) og barneleukemigrupper bl.a. i UK og Tyskland.

Behandlingen i A2G-protokollen er intensiv kombinert cytostatikabehandling som bygger på tidligere NOPHO protokoller. Behandlingen er inndelt i induksjonsfase, konsolideringsfaser, sen intensivering og vedlikehold for SR- og IR-gruppene, mens pasienter med HR-ALL får, istedenfor en vanlig vedlikeholdsfase, intensivert kjemoterapi, stamcelletransplantasjon eller CAR-T. Varigheten av behandlingen er 2 år fra avsluttet induksjonsbehandling for alle risikogrupper unntatt pasienter som får behandling med SCT eller CAR-T.


Behandlingsplan

Før behandlingsstart skal pasienten være godt hydrert, med god diurese. Tuorlyseprofylakse gis i hht protokollen.

Alle barna får trimetoprim-sulfa profylakse under hele behandlingen for å forhindre en pneumocyctis jirovecii pneumoni.

ALLTogether (A2G) protokollen 

Behandling etter A2G protokollen startet i Norge i 2019. Foreløpig brukes pilot-versjonen uten randomiseringer. Behandlingen er inndelt i induksjonsfase, konsolideringsfaser, sen intensivering og vedlikehold for SR- og IR-gruppene, mens pasienter med HR-ALL får, istedenfor en vanlig vedlikeholdsfase, intensivert kjemoterapi, stamcelletransplantasjon eller CAR-T. Varigheten av behandlingen er 2 år fra avsluttet induksjonsbehandling for alle risikogrupper unntatt pasienter som får behandling med SCT eller CAR-T.

Protokollen er en kombinert behandlings- og forskningsprotokoll. Inklusjon krever skriftlig informert samtykke fra foreldrene. Barn som behandles etter denne protokollen, skal registreres online i ALLTogetherdatabasen. Registrering skal skje innen 1 uke etter diagnose og deretter fortløpende, hvor spesielt registrering av «events» (tilbakefall, manglende behandlingsrespons, død i komplett remisjon, sekundær kreft) og toksisitet er viktig

  • Induksjonsfasen består av dexamethason, vinkristin, asparaginase, og intratekal behandling (medikamenter som settes direkte inn i spinalvæsken for å beskytte mot leukemi i CNS). Pasienter med T-celle ALL og andre risikokriterier får i tillegg daunorubicin.
  • Første konsolideringsfasen er avhengig av risikogruppe (SR vs. høyere risiko) og består av nedtrappende dexamethason etterfulgt av peroral 6-merkaptopurin og 4 uker med lavdose cytarabin samt 2-3 doser asparaginase. I tillegg får de høyere risikogruppene cyklofosfamid og intratekal behandling
  • Andre konsolideringsfaser er avhengige av risikogruppe og består bl.a. av asparaginase og høydose-metotrexat kurer. Antallet HD-MTX kurer er dog vesentlig redusert i denne protokollen sammenlignet med tidligere NOPHO protokoller. Foreløpig (i pilotfasen) får alle pasienter doxorubicin i sen-intensiveringen, senere vil SR pasienter som randomiseres til eksperimentell arm kunne få hele behandlingen uten doxorubicin og dermed uten antracykliner i det hele tatt.
  • Vedlikeholdsbehandlingen inneholder 6-merkaptopurin og metotreksat i tablett- eller miksturform og for alle risikogrupper unntatt SR gjentatte pulser med vincristin/dexamethason.

Protokollen inneholder i pilotfasen ingen randomiseringer. Når master-protokollen åpner i løpet av 2020 vil det være 3 randomiseringer:

  • Randomisering 1: Standard riskgruppe. I senintensivering randomiseres pasienter mellom doxorubicin (standard arm) og ikke doxorubicin (eksperimentell arm), kfr. ovenfor. Dette er en non-inferiority studie.
  • Randomisering 2: Intermediate-low riskgruppe. Randomisering i 3 grupper: Standard arm:  Doxorubicin i senintensivering og vincristin/dexapulser i vedlikeholdsfasen. Eksperimentell arm 1:  Ikke doxorubicin i senintensivering men vincristin/dexapulser i vedlikehold. Eksperimentell arm 2: Doxorubicin i senintensivering men ikke vincristin/dexapulser i vedlikehold.
  • Randomisering 3: Intermediate-high riskgruppe. Randomisering av vedlikeholdsbehandlingen i 3 grupper: Standard arm: Vincristin/Dexa pulser hele veien til behandlingen avsluttes. Eksperimentell arm 1 Inotuzumab (eksperimentell terapi) i 6 uker, deretter VCR-dexa pulser som i standard arm. Eksperimentell arm 2: Som standard arm, men tillegg av 6-tioguanin (TEAM).

For hver randomisering kreves eget samtykke fra foreldrene. 

Ved Philadelphia kromsom positiv ALL brukes en egen protokoll, EsPhALL

Ved spedbarns-ALL er det anbefalt å bruke Interfant 06 protokollen. Denne protokollen er brukes som «best available therapy» (best tilgjengelige behandling).

 


Forberedelser

I påvente av sikker diagnose legges det vanligvis inn venflon og det startes hydrering, eventuelt med alkalinisering  (tumorlyseprofylakse). I denne fasen vil man også sjekke hjertets funksjon ved hjelp av ekko (ultralydundersøkelse, cardiotox) da behandlingen innebærer bruk av potensielt cardiotoksiske medikamenter (doxorubicin, daunorubicin, idarubicin).

Når diagnosen leukemi er sikret legges det inn sentralt venekateter eller veneport. Ofte vil man gi første intrathekale injeksjon i sammenheng med denne narkosen.

Barnet og foreldrene informeres om sykdommen, behandlingen og bivirkningene.

Med foreldrenes tillatelse informeres barnets skole/barnehage/helsesøster om barnets diagnose og hva behandlingen går ut på. Skriftlig informasjonsmateriale blir tilsendt. Dersom barnet er i skolealder vil en sykepleier reise på skolebesøk og informere barnets klasse om sykdommen og behandlingen.

  • Foreldrene får hjelp til å skrive informasjonsbrev til familie og venner.
  • Sykehusets lærer/førskolelærer kontakter barnet og familen og informerer om undervisningstilbudet på sykehuset.
  • Barnet får tilbud om å tilpasse parykk/sjerf/luer og det kommer en parykkmaker med prøver. 
  • Gutter over 12 år, som har kommet i kjønnsmoden alder, tilbys nedfrysning av spermier. 
  • Barnet og foreldrene instrueres vedrørende munnstell.
  • Barnet skal ikke ha vaksiner under behandlingen.

Første kur i behandlingen startes uavhengig av blodverdier. Senere er det ofte visse blodprøvekrav for å starte kur. Dette fremgår av protokollen.

Før hver kur tas det:

  • blodprøver. Blodprøvene skal være stigende før start av kur.
  • vekt og lengde
  • blodtrykk og puls
  • temperatur
  • urinstiks

Gjennomføring

I ALLTogether protokollen er behandlingstiden for alle risikogrupper 2 år fra avslluttet induksjon, unntatt pasientene som blir stamceletransplantert eller får CAR-T behandling.

Behandlingen foregår i samarbeid mellom universitetssykehus og lokale barneavdelinger. All diagnostikk og evaluering foregår ved universitetssykehusene, mens deler av cellegiftbehandlingen og støttebehandlingen ofte overtas av de lokale avdelinger.

Barn som er under behandling for kreft må til enhver tid kunne tas imot umiddelbart som ”åpen dør” pasienter ved sin avdeling.


Oppfølging

Barnet blir ofte fulgt opp på lokalsykehus mellom blokkene. På grunn av fallende blodverdier etter kur tas jevnlige blodprøver. Transfusjoner og infeksjonsbehandling er ofte nødvendig.

Behandlingen fører med seg mange plager for barnet og det er viktig med et godt samarbeid mellom foreldrene, lokalsykehuset og regionsykehuset.

Det er meget viktig at foreldrene/foresatte observerer barnet i hjemmesituasjonen og kontakter sykehuset for råd og veiledning ved utvikling av symptomer på:

  • Infeksjoner (feber over 38,5 en måling eller 38.0 ved to målinger med en times mellomrom) Ved feber skal sykehuset kontaktes umiddelbart uansett tid på døgnet. Barnet bør i så fall alltid vurderes klinisk, og det må tas blodprøver. Oftest må det da startes intravenøs antibiotikabehandling. Husk at barna kan ha alvorig infeksjon uten feber.
  • Blødninger. Enten små prikker i huden (”petekkier”), større hematomer, eller slimhinneblødninger for eksempel neseblødning.
  • Slapphet
  • Dårlig appetitt
  • Obstipasjon
  • Smerter

Vanlige bivirkninger under behandlingen av ALL

Ernæring

Ernæringsproblemer oppstår i større eller mindre grad hos pasienter som får denne behandlingen. Det skyldes kvalme, oppkast, mucositt, diaré, tørr munn, smerter, obstipasjon og forandring i lukt- og smakssansene. Mange vil ha behov for å få nedlagt en sonde for å få i seg tilstrekkelig næring. Steroider kan føre til økt appetitt og god kostholdsveiledning er viktig.

Smerter

Vinkristin kan gi neuromuskulære manifestasjoner. Ofte starter det med sensoriske forstyrrelser og parastesier. Neurittsmerter og senere kan alvorlige motoriske forstyrrelser opptre ved fortsatt behandling. De neuromuskulære bivikningene er muskelsvakhet, muskelatrofi, bortfall av dype senreflekser, bensmerter, kjevesmerter og svelgsmerter. Vincristin kan også føre til hengende øyelokk (ptose). Bivirkningene forsvinner som regel i løpet av noen uker etter seponering, men det kan hos enkelte vedvare lenge.

Mucositt, både i munn og andre slimhinner oppstår ofte når blodverdiene er på sitt laveste. Det er individuelt hvor sår man blir i munnen. Såre slimhinner i munnen er ikke bare en inngangsport for bakterier men det kan også være smertefullt. Det gjøres forbyggende munnstell under hele behandlingen.

Ved såre slimhinner i endetarmen må barnet smøres godt. Ved avføring kan det være lurt å bruke mykt toalettpapir med jordnøtt olje på og smøre barnet godt nedentil etter hvert dobesøk. Grønnsåpebad virker lindrende. Unngå rektal temperaturmåling, suppositorier, klyx og så videre under cellegiftbehandling – det er fare for både blødninger og infeksjoner.

Obstipasjon

Vinkristin kan føre til obstipasjon og behandles forebyggende med laksantia.  

Kvalme

Kvalmen gir seg gjerne etter 1-2 dager etter avslutningen av kur, avhengig av hvilken kur barnet har fått. Foreldrene kan få med seg hjem en resept på kvalmestillende medisiner.

Gastritt

På grunn av store steroiddoser er barnet utsatt for gastritt. Barnet bør behandles profylaktisk med ranitidin.

Kardiotoksisitet

Antracykliner (Doxorubicin, daunorubicin, idarubicin, Mitoxantron) er kardiotoksiske, spesielt ved høye kumulative doser. Krever kardiologisk overvåkning med ekko-/Doppler, før første kur og på angitte steder i protokollen, ellers ved behov. Kardiologisk kontroll er viktigere jo lenger ut i behandlingen man kommer, over 200 mg/m2 bør ekko helst sjekkes før hver kur. Ved beregning av kumulativ dose i mg: Dauno = doxo = 1 = mitoxantron x 5 = idarubicin x 5.

Endret utseende

  • Håravfall vil komme 7–14 dager etter start av cytostatikabehandling. Det faller gjerne av i dotter.
  • Barnet vil få Cushingsymptomer på grunn av bruken av steroider. 

Endret selvbilde

Behandlingen er ofte en stor belastning for barnet, både fysisk og psykisk. Dette kan endre barnets selvbilde.

Humørsvingninger

Bruken av steroider gjør at barnet er utsatt for humørsvingninger. Dette kan være en stor påkjenning både for barnet og resten av familien.

Isolasjon

Behandlingen fører gjerne til isolasjon fra nærmiljøet. Barnet blir stående utenfor og får ikke være med på den naturlige leken. Det er en vanskelig balansegang mellom det å beskytte barnet mot infeksjoner og det å la det leve så normalt som mulig.
Barnet er utsatt for infeksjoner under hele behandlingen. Barnet skal ikke oppholde seg på steder der det er mange mennesker, som for eksempel på kjøpesentre, bruke offentlig kommunikasjon. 10–14 dager etter avsluttet kur, er blodverdiene lavest og barnet er da ekstra utsatt for infeksjoner.

Barn i skolealder kan, dersom han/hun er i form, gå på skole. Eventuelt får barnet hjemmeundervisning. Mindre barn skal ikke gå i barnehage under behandling og de første månedene etter avsluttet behandling.

Det er barnets allmenntilstand som avgjør om han/hun kan gå på skolen, ikke blodverdiene.