oncolex logo
Utskriftsdato (21.7.2017)

Leukemi

Leukemi kjennetegnes ved økning av unormale leukocytter i benmarg. Sykdommen kan utvikles når en umoden blodcelle, som har evne til selvfornyelse og vekstfortrinn i forhold til normale celler, grunnlegger en leukemisk klon. Medfødt eller ervervet svikt i den immunologiske overvåkningen kan bidra til at en leukemisk klon får etablere seg. Noen leukemiske celler kan vokse uten de vekstfaktorer som normale celler trenger for å formere seg, og mange leukemiceller reagerer også dårligere på feedback-signaler som normalt hemmer vekst og deling av celler. En leukemisk klon vokser ikke mer eksplosivt enn normale celler, men vil ha større tendens til å fortsette å dele seg og mindre tendens til å differensiere og gå til grunne. En leukemisk klon vil gradvis erobre hele benmargen, og i de fleste tilfeller spre seg til blodet.

Leukemi deles inn i akutte og kroniske former etter modenhetsgraden av de karakteristiske celler.

Akutt leukemi

Akutt leukemi deles inn i to hovedgrupper:

  • Akutt myelogen leukemi (AML) – klonal ekspansjon av umodne myeloide celler (granulocytt-, monocytt-, erytrocytt- og/eller megakaryocyttrekken).
  • Akutt lymfatisk leukemi (ALL) – klonal ekspansjon av umodne lymfatiske celler.

Av voksne pasienter som får diagnostisert akutt leukemi er fordelingen henholdsvis 80 % akutt myelogen leukemi og 20 % akutt lymfatisk leukemi.

Kronisk leukemi

Kronisk leukemi deles inn i to hovedgrupper:

  • Kronisk myelogen leukemi (KML) – klonal ekspansjon i en eller flere av de hematopoetiske cellerekkene i benmargen og ofte også milt, med differensiering til modne celler. Sykdommen er progressiv, og uten adekvat behandling, utvikler den seg ofte til akutt leukemi i løpet av 4–6 år. 
  • Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) – klonal ekspansjon av lymfocytter med moden fenotype. Sykdommen er heterogen med et variabelt forløp, fra en indolent sykdom uten behandlingsbehov og forkortelse av livet til en aggressiv sykdom med dødelig utgang i løpet av 2–4 år. Noen få pasienter har sjeldne undergrupper, som for eksempel hårcelleleukemi, storcellet granulær lymfocyttleukemi eller prolymfocyttleukemi. 

Forekomst

I 2015 ble det registrert 685 nye tilfelle av leukemi i Norge, og flertallet av pasientene er over 60 år. Det er viss overvekt av menn i forhold til kvinner, 398 menn og 287 kvinner..

I 2012 ble det diagnostisert 227 nye tilfelle med akutt leukemi og 48 med kronisk myelogen leukemi.

Kronisk lymfatisk leukemi er den hyppigste formen for leukemi i den vestlige verden. 90 % av pasientene er over 50 år og sykdommen forekommer meget sjelden før 30-årsalderen (2).

 

Aldersspesifikk forekomst av leukemi, 2011–2015 (1).

Kilde: Kreftregisteret.

 

 

Forekomst av leukemi, 1956–2015 (1).

Kilde: Kreftregisteret.

Årsaker til leukemi

I langt de fleste tilfellene er årsaken ukjent.

Risikofaktorer

Akutt leukemi

Kronisk eksposisjon for enkelte kjemikalier (for eksempel benzen) kan øke risikoen for utvikling av leukemi og myelodysplastisk syndrom (MDS). Det samme gjelder langvarig behandling med enkelte alkylerende substanser og ioniserende stråling. De færreste pasienter har imidlertid vært utsatt for disse eksogene faktorene.

Det er holdepunkter for at mutasjoner i cellulære onkogener, tumorsuppressorgener og transkripsjonsfaktorer kan være kreftfremkallende. 

Kronisk leukemi

Kronisk myelogen leukemi er karakterisert ved tilstedeværelse av fusjonsproteinet BCR-ABL. Dette oppstår ved at onkogenet ABL på kromosom 9 flyttes til genområdet BCR på kromosom 22 t(9;22). Slik dannes Philadelphia kromosomet t(9;22) som har en avkortet lang arm på det ene kromosom 22. Se animasjon:

Ved kronisk lymfatisk leukemi synes kjønn (menn:kvinner er 2:1) og genetiske faktorer å disponere for sykdommen.

Førstegradsslektninger av pasienter med kronisk lymfatisk leukemi har mer enn tre ganger økt risiko for kronisk lymfatisk leukemi eller annen lymfoid malignitet sammenlignet med befolkningen forøvrig. Ved kronisk lymfatisk leukemi er familiær disposisjon den eneste veldokumenterte risikofaktoren, og det er ikke uvanlig at sykdommen presenterer seg tidligere og i en mer alvorlig form i suksessive generasjoner.

Sykdommen er svært sjelden hos øst-asiater, og insidensen er den samme lave blant øst-asiater som er bostatt i vestlige land. 

Enkelte typer retrovirus kan utløse leukemi hos dyr, det kan tyde på at enkelte virusinfeksjoner kan være av betydning for leukemi hos mennesket. Det er kun sjeldne tilfeller av T-celleleukemi som er assosiert med infeksjon med et humant retrovirus (HTLV I). 

Stadier ved leukemi

Akutt leukemi

Det brukes to ulike klassifikasjonssystemer: WHO og FAB. I praksis overtar WHO-klassifikasjonen også i Norge.

Begge bygger på morfologisk undersøkelse av blod- og benmargsutstryk, men i WHO-klassifikasjonen legges det i tillegg vekt på cytogenetiske, molekylærgenetiske, flowcytometriske og kliniske funn.

Lysmikroskopibilde av MGG-farget benmarg fra pasient med akutt myelogen leukemi, M3. Klikk for større bilde.

Uansett hvor god morfologisk teknikk man har, finnes det pasienter hvor en kombinasjon av cytokjemiske, immunologiske, cytogenetiske og molekylærgenetiske spesialundersøkelser er helt nødvendige for å stille riktig diagnose og prognose. Derfor er slike undersøkelser tatt inn i WHO-klassifikasjonen. 

Kriteriet for å stille diagnosen akutt myelogen leukemi er redusert fra 30 % blaster i FAB til 20 % i WHO-klassifikasjonen.

Inndeling av AML etter FAB-kriteriene
M0 – udifferensiert leukemi
M1 – uten modningstegn
M2 – med modningstegn
M3 – hypergranulær promyelocyttleukemi
M4 – myelomonocyttleukemi
M5 – monoblastleukemi
M6 – erytroleukemi
M7 – megakaryoblastleukemi
Inndeling av ALL etter FAB-kriteriene
L1 – cytoplasmafattige, små blaster
L2 – mer heterogent med henblikk på cytoplasmarikdom og størrelse
L3 – B-celleblaster med basofilt vakuolisert cytoplasma

Kronisk leukemi

Lysmikroskopibilde av MGG-farget perifert blodutstryk fra pasient med kronisk myelogen leukemi.
Klikk for større bilde.

Sykdomsprogresjonen ved Kronisk myelogen leukemi, deles inn i tre faser.

Kronisk fase

Ubehandlet 

Behandlet 

< 15 % blastceller i blod eller benmarg

< 30 % – summen av blastceller og promyelocytter i blod eller benmarg

< 20 % basofile granulocytter i perifert blod

Trombocyttall > 100 x 109/l

Normale eller nær normale blodverdier uten umodne granulocytter i blodet
Akselerert fase

Blasttall mellom 15–29 % i blod eller benmarg

≥ 30 %, summen av blastceller og promyelocytter i blod eller benmarg.

≥ 20 % basofile granulocytter i blod

Trombocyttall < 100 x 109/l, som ikke kan forklares av behandling

 

Ofte også økende splenomegali

Nye kromosomforandringer i Ph+ klon

 

Blastfase

Karakterisert ved at >30 % av cellene i blod eller benmarg er blaster

Pasienten får symptomer på akutt leukemi.

 

Ekstramedullær sykdom

 

 

Akselerert fase er som regel en kortvarig overgangsfase mellom kronisk fase og blastfase.

Kronisk lymfatisk leukemi er karakterisert ved akkumulering av små, modent utseende lymfocytter i blod, benmarg og lymfoide organer. Det er vanlig å dele pasientene i  prognosegrupper på diagnosetidspunktet.

 

Stadieinndeling av KLL etter Binet
Kriterier Stadium
  A B C
Antall involverte lymfeknuteregioner 0–2 3–5 0–5
Hemoglobin (g/dl) >10 >10 <10
Trombocytter (109/l) >100 >100 <100
Overlevelse (år) >10 5 2,6

 

Spredningsmønster for leukemi

Leukemier er disseminerte sykdommer utgående fra benmargen. Prinsipielt kan leukemiske blaster finnes overalt i kroppen. De vanligste stedene hvor man kan påvise spredning utenfor benmargen er spinalvæsken (CNS-leukemi), lever, milt, lymfeglandler og testikler.

Når lymfeglandler i mediastinum affiseres (forekommer spesielt ved T-celle leukemi), kan det oppstå mediastinaltumor med potensielt livstruende kompresjon av luftveiene og de store venene.

Ved akutt myelogen leukemi kan det i sjeldne tilfeller finnes ekstramedullære svulster (myelosarkom), med eller uten påviselig benmargsaffeksjon. Pasientene behandles allikevel som en akutt myelogen leukemi.

Symptomer ved leukemi

Akutt leukemi

Akutt leukemi debuterer gjerne med utvikling av symptomer over få dager til uker, av og til noen måneder.

Symptomene skyldes som oftest benmargssvikten:

  • anemisymptomer
  • infeksjoner på grunn av granulocytopeni
  • blødningstendens på grunn av trombocytopeni 
  • eventuelt forstyrrelser i koagulasjonssytemet

I tillegg har pasienten ofte B-symptomer:  

  • vekttap
  • residiverende feber
  • nattesvette

Ved klinisk undersøkelse av pasienter med akutt lymfatisk leukemi og akutt myelogen leukemi M4 (myelomonocyttleukemi) finner man ofte forstørrede lymfeknuter og hepatosplenomegali. Leukemiske infiltrater i tannkjøttet er ikke uvanlig ved akutt myelogen leukemi M4.

En del pasienter har petekkier og av og til ekkymoser. Pasienter med alvorlig neutropeni (granulocytter under 0,5 x 109/l) kan av og til utvikle livstruende systemiske bakterielle infeksjoner allerede før diagnosen er stilt.

En sjelden undergruppe av akutt myelogen leukemi; hypergranulær promyelocyttleukemi (M3) er klinisk karakterisert ved stor tilbøyelighet til å utvikle dekompensert disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC) med stor blødnings- og tromboserisiko.

Kronisk leukemi

Kronisk leukemi har en mer snikende debut.

Ved kronisk myelogen leukemi finner man ofte moderat eller betydelig splenomegali, men sjelden eller aldri lymfeknutesvulst.

Ved kronisk lymfatisk leukemi finnes ofte moderat lokal eller generalisert lymfeknutesvulst og lett til moderat splenomegali.

Differensialdiagnoser ved leukemi

Infeksjoner

Mononukleose kan av og til forveksles med akutt leukemi.

Alvorlig aplastisk anemi

Akutt leukemi debuterer av og til med alvorlig benmargssvikt inkludert leukopeni, og alvorlig aplastisk anemi må utelukkes. Benmargsundersøkelse, noen ganger benmargsbiopsi, gir riktig diagnose.

Myelodysplastiske syndromer

Avgrensning mot myelodysplastiske syndromer (MDS) er viktig. Dette er en heterogen sykdomsgruppe med tendens til overgang mot akutt leukemi i en del tilfeller. Pasientene har ofte større eller mindre grad av benmargssvikt. Disse pasientene er som oftest ikke tjent med tung kjemoterapi, fordi effekten ved MDS er langt dårligere enn ved akutt leukemi.

Lymfoblastlymfom

Avgrensning av akutt lymfatisk leukemi mot lymfoblastlymfom med benmargsinfitrasjon er vanskelig og kanskje noe kunstig. Det kan hevdes at den maligne cellepopulasjonen er av samme type, men sykdommen debuterer klinisk overveiende i lymfeknuter eller overveiende i benmarg.

Trombocytose

Kronisk myelogen leukemi kan i noen tilfeller forveksles med essensiell trombocytose. Undersøkelse på Philadelphiakromosom og BCR-ABL avklarer dette.

Myelomonocyttleukemi

Den Philadelphiakromosom-positive kroniske myelogene leukemien kan morfologisk ligne på andre myeloproliferative sykdommer for eksempel kronisk myelomonocyttleukemi (KMML), og en sjelden gang reaktiv granulocytose ved infeksjonssykdommer.

Kronisk lymfoproliferativ sykdom

Selv i teknisk vellykkede preparater av blod og benmarg er det ikke alltid lett å komme frem til en entydig diagnose når benmarg og/eller blod domineres av ensartede mononukleære celler med et relativt modent utseende. Både for prognose og behandling er det av stor betydning å kunne skille de ulike undergruppene av kronisk lymfoproliferativ sykdom fra hverandre.

Vedvarende klonal B-cellelymfocytose vil i mer enn 90 % av tilfellene vise seg å være kronisk lymfatisk leukemi.

Non-Hodgkins-lymfomer med leukemisering og benmargsinfiltrasjon kan av og til forveksles med kronisk lymfatisk leukemi. Immunfenotyping av de leukemiske cellene, eventuelt lymfeknutebiopsi kan gi diagnostisk og prognostisk avklaring, og ha betydning for behandlingsvalg.

Prognose for leukemi

Akutt leukemi

Med dagens kraftige cytostatikakurer oppnår cirka 3/4 av voksne pasienter under 60 år komplett hematologisk remisjon (KHR). Av disse vil 40–50 % leve etter 3 år, de fleste i KHR, noen med residiv, eller i andre eller senere remisjon. Cytostatikabehandlingens evne til å forlenge en pasients liv er tilnærmet lik den tiden vedkommende lever i KHR. Prognosen for pasienter over 60 år er dårligere, selv med optimal behandling.

Kronisk leukemi

Den mediane overlevelse ved kronisk myelogen leukemi fra diagnosetidspunktet med moderne tyrokinasehemmerbehandling, beregnes nå til > 10 år.

Allogen stamcelletransplantasjon kan kurere sykdommen hos de som har egnet donor, men risikoen for dødelige eller plagsomme bivirkninger er så stor at denne behandlingen nesten ikke brukes lenger, så lenge pasientens sykdom svarer godt på behandling med tyrosinkinasehemmer. Ytterligere cytogenetiske forandringer i den Ph+ (BCR-ABL-postive) klon, og grad av respons på tyrosinkinasehemmerbehandling til gitte tidspunkt, er av prognostisk betydning.

Ved kronisk lymfatisk leukemi er benmargen alltid infiltrert av leukemiske celler, men vekstmønsteret kan variere. Dette tillegges prognostisk betydning. Infiltrasjon med et diffust vekstmønster er assosiert med dårligere prognose enn infiltrasjon med flekkvist mønster.

Lymfocyttdoblingstid, tiden det tar til antall lymfocytter i blod er doblet hos en ubehandlet pasient, er en annen parameter som kan gi viktig informasjon om prognose. Hos omtrent halvparten av pasientene er lymfocyttdoblingstiden svært lang (5–6 år), og leveutsiktene for disse pasientene er gode. Lymfocyttdoblingstid mindre enn 12 måneder korrelerer med rask progresjon og kort overlevelse.

 

 

5-års relativ overlevelse for pasienter med leukemi, i prosent etter diagnoseperiode 1976–2015.

Kilde: Kreftregisteret.

Referanser til leukemi

    1. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne blodsykdommer (2013), Helsedirektoratet
    2. Cancer in Norway 2015, Cancer Registry of Norway, Institute of Population-based Research. Oslo, Norway
    3. Baccarani M et al: European Leukemia Net recommendations for the management of chronic myeloid leukemia

Diagnostikk av leukemi

Akutt leukemi debuterer gjerne forholdsvis akutt med utvikling av symptomer over få dager til uker, av og til måneder. Ubehandlet har sykdommen vanligvis et stormende forløp og pasienten kan dø av infeksjon eller blødning i løpet av uker til få måneder.

Kronisk leukemi har en mer snikende debut enn akutt leukemi, og oppdages ganske ofte tilfeldig hos pasienter som er til rutinemessig legekontroll eller undersøkes og behandles for andre sykdommer.

Utredning

  • Kartlegge klinisk veksthastighet av sykdommen
  • Generell status med vekt på patologisk glandelsvulst og hepato-/splenomegali. 
  • Registrere om det har vært B-symptomer (vekttap, feber, patologisk nattesvette) eller andre allmennsymptomer.
  • Urinprøve, urinstix
  • Røntgen thorax tas rutinemessig ved alle typer leukemi

Hjørnestenen i diagnostikken er morfologisk diagnostikk ved hjelp av May Grünwald/Giemsa-farget blod- og benmargsutstryk, eventuelt supplert med benmargsbiopsi.

Supplerende undersøkelser som cytokjemiske farginger og immunfenotyping er nødvendig i tvilstilfeller, der en ekstakt diagnose er avgjørende for korrekt behandling. Dersom behandlingen er intensiv og potensielt kurativ er en eksakt diagnose helt avgjørende for pasientens fremtid.

Cytokjemisk undersøkelse av benmargsceller og i økende grad molekylærgenetiske undersøkelser er viktig i vurderingen av pasientens prognose og behandlingsvalg.

Ved mistanke om akutt leukemi hos en pasient under 60–70 år bør regionsykehus kontaktes umiddelbart med tanke på overflytting til øyeblikkelig-hjelp-utredning og behandlingsstart.

Diagnostikk ved:

 

PROSEDYRER

Diagnostikk av akutt myelogen leukemi

Generelt

Akutt myelogen leukemi deles inn i 7 undergrupper (M0-M7) innenfor FAB-klassifikasjonen. Gruppeinndelingen bygger på morfologisk undersøkelse etter FAB-klassifikasjon av blod og benmargsutstryk og kan støttes av immunfenotyping, cytogenetiske og molekylærgenetiske undersøkelser og kliniske karakteristika, samt kombinasjoner av disse teknikker. Dette gjøres innenfor WHO-klassifikasjonen, som benyttes i stadig større grad også i Norge.

Det er viktig å sikre diagnosen og bestemme hvilken undergruppe pasienten tilhører. Den sjeldne undergruppen M3 (akutt hypergranulær promyelocyttleukemi) er spesielt viktig å identifisere, fordi den ofte er ledsaget av ikke-kompensert disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC). Denne typen leukemi krever spesiell behandling som skal startes straks begrunnet mistanke om denne diagnosen er reist. Ved korrekt behandling er prognosen langt bedre enn for de andre undergruppene.

Typen kromosomforandringer i leukemiceller på diagnosetidspunktet har stor praktisk betydning for behandling av pasienter, særlig de under 60 år. Man deler inn i lav- og høyrisikokriterier.

Indikasjon

  • Mistanke om akutt myelogen leukemi 

Mål

  • Bekrefte diagnose
  • Identifisere risikogruppe for sykdomsprogresjon
  • Kurasjon

 

Norsk selskap for hematologi. Akutt myelogen leukemi, handlingsprogram [Online]. Februar 2007 [hentet 15. april 2007]; tilgjengelig fra: URL: http://www.legeforeningen.no/asset/15380/1/15380_1.doc

Utredning

Benmargsaspirasjon

Benmargsaspirasjon er nødvendig for å stille diagnosen akutt myelogen leukemi.

Undersøkelser som gjøres av aspiratet:

  • mikroskopi, MGG-farging og eventuelt cytokjemiske farginger.
  • immunfenotyping (flowcytometri)
  • cytogenetikk med eventuelt rettede undersøkelser ved bruk av FISH eller molekylærgenetisk teknikk
  • vitalfrysing av leukemiceller og/eller RNA/DNA-ekstraksjon for senere molekylærgenetiske analyser bør om mulig gjøres.

Cristabiopsi er ikke obligatorisk utenom i de tilfeller hvor aspirasjon er utilstrekkelig. Biopsi kan i visse tilfeller gi verdifull tilleggsinformasjon.

Blodprøver

Generelle:

ABO-typing, hemoglobin, leukocytter med differensialtelling, trombocytter, blodutstryk, LD, albumin, kreatinin, Na, K, Ca, fosfat, urat, glukose, CRP, bilirubin, AFOS, ASAT, ALAT, LDH, CMV.

Spesielle:

  • HLA-typing – tas med tanke på behov for HLA-forlikelige blodprodukter
  • lysozym – ved forhøyet lysozym er det overveiende sannsynlig at pasienten har akutt myelogen leukemi
  • FLT3-analyse (PCR) – er en prognostisk faktor som indikerer høy residiv risiko

Spinalpunksjon

Spinalpunksjon gjøres ved klinisk mistanke om CNS-leukemi. Pasienter med M4-M5 med høy LPK (leukocyttpartikkelkonsentrasjon) har økt risiko for spredning til sentralnervesystemet.

Det gjøres telling av celler og måling av spinalprotein. Ved økt celletall gjøres cytospin med MGG-farging. Videre er det aktuelt med flowcytometer.

Tolkninger av funn i spinalvæske kan være vanskelig ved samtidig forekomst av blaster i blodet på grunn av risikoen for kontaminasjon ved stikkblødning.

Familieutredning

I de tilfeller hvor allogen stamcelletransplantasjon overveies gjøres HLA-typing av søsken og foreldre, senest ved oppnådd remisjon. I praksis betyr dette hos alle pasienter under 60 år som når komplett remisjon. Det er viktig å understreke at dette ikke betyr at det uten videre er indikasjon for allogen stamcelletransplantasjon. Det er avhengig av en rekke ting: prognostiske faktorer, komorbiditet samt forløp under og etter induksjonsbehandlingen.

Definisjoner

May-Grunwald-/Giemsafarging

For å kunne skille de forskjellige cellestrukturene brukes May-Grünwald-/Giemsafarging (MGG-farging). Fargemetoden bruker cellenes biokjemiske sammensetning og den kjemiske reaksjonen mellom fargestoffene og cellenes bestanddeler. Fargestoffene er som regel nøytrale salter som ioniserer i vannløsning og reagerer med motsatt ladde ioner i cellen. MGG-farging er basis for FAB-klassifikasjonen.

Alfa-naftyl acetatesterase-farging

I mange tilfeller vil man i MGG-fargede preparater fra benmarg, og enda lettere i perifert blod, finne holdepunkter for myelomonocyttleukemier (FAB-klassifikasjon M4-M5). I enkelte tilfeller vil de umodne cellene ha rikelig cytoplasma, men ikke overbevisende kløverbladinnskjæringer i kjernen, og man er i tvil  om det er FAB-klasse M1-M2 eller M4-M5. I slike tilfeller har man god nytte av alfa-naftyl acetatesterase-farging, som er positiv ved myelomonocyttleukemier og monocyttleukemier, og negativ ved andre typer.

Diaminbenzidinperoksydase-farging

Av de cytokjemiske undersøkelsene er diaminbenzidinperoksydase (DAB)-farging et av de nyttigste supplement til MGG-fargingen. Enkelte akutte myelogene leukemier som ved MGG-farging har under 5 % promyelocytter, vil vise seg å ha over 5 % granulerte, umodne/blastlignende celler når man bruker denne spesialfargingen.

Lysozym i serum

Lysozym produseres av celler i granulocyttrekken og særlig monocyttrekken. Enzymet produseres ikke av celler i lymfocyttrekken. Hvis en pasient med akutt leukemi har forhøyet serumlysozym, er det derfor overveiende sannsynlig at pasienten har akutt myelogen leukemi, mens akutt lymfatisk leukemi er lite sannsynlig. Er serumlysozym over 4 ganger øvre normalgrense, kan det bare dreie seg om M4 eller M5.

Flowcytometrisk immunfenotyping

Immunologisk er sykdommen definert ved ekspresjon av to eller flere av følgende myelomonocyttmarkører: myeloperoxidase (MPO), CD13, CD33, CD65 og/eller CD117. MPO anses som den mest spesifikke myeloide markøren. Det er gjort forsøk på å korrelere immunfenotype med subtypene i henhold til FAB-klassifikasjonen, men det er bare tre subtyper som utvetydig er definert ved sin immunfenotype: M0, M6 og M7.

Cytogenetiske og molekylærgenetiske undersøkelser

Med genteknologiske metoder, for eksempel FISH-analyse (fluoriserende in situ-hybridisering) eller PCR (polymerasekjedereaksjoner), klarlegges detaljer om det genmaterialet som skifter plass, mangler eller er mutert på kromosomene, og den betydning dette har for leukemicellers differensiering og vekst. Dette har økende betydning for den praktiske behandling av pasientene fordi metodene er svært følsomme for tilstedeværelse av karakteristisk genmateriale fra leukemiceller. Et eksempel på dette er påvisning av en intern tandemduplikasjon i FLT3-genet, som er et ugunstig prognostisk tegn.

FLT3 er en tyrosinkinasereseptor som har stor betydning for hematopoetisk celleproliferasjon. Hos 18–30 % av alle voksne pasienter ses en intern tandemduplikasjon (ITD) av FLT3-ITD, som antas å gi en økning av tyrosinfosforylering som fører til leukemivekst.

FLT3-mutasjonene forekommer som oftest ved akutt myelogen leukemi med normal karyotype og høyt blasttall i blodet. Det er enighet om at FLT3-ITD er assosiert med høy residivrisiko hos yngre pasienter. FLT3-genet ses også ved M3 uten at den her gir dårligere prognose. 

Et annet eksempel er nukleofosmin1-mutasjon (NPM1-mutasjon). Hos pasienter med normal cytogenetikk og fravær av FL3T-ITD er funn av slik mutasjon assosiert med bedre prognose enn gjennomsnittet.

Genteknologiske metoder øker forståelsen av leukemogenesen og bidrar derved til utvikling av nye behandlingsprinsipper. Påvisning av APL/retinsyre alfa reseptor - translokasjonen med DNA-hybridiseringstekninkk ved M3 er et eksempel på dette. Ved denne typen leukemi er det meget god effekt av behandling med retinsyre, som gir differensiering og apoptose av leukemicellene.

Over halvparten av pasienter med akutt leukemi har non-random (klonale) kromosomforandringer. Det vil si samme forandring i to eller flere mitoser fra benmargceller. Visse cytogenetiske forandringer er assosiert med spesielle morfologiske forandringer.

Det legges stor vekt på resultater av slike undersøkelser i risikoavveiingen for og imot allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon.

Funn

Det mest klargjørende morfologiske enkeltfunn ved mikroskopi av nyoppdaget akutt leukemi er påvisning av Auerstaver i cytoplasma av leukemicellene. Funnet er karakteristisk for akutt myelogen leukemi, men finnes bare hos 30 % av pasientene. 

Typiske funn ved akutt myelogen leukemi

Uten modningstegn M1 / med modningstegn M2  / hypergranulær promyelocytt M3

  • Auerstaver (mindretallet av pasientene har Auerstaver i leukemicellene)
    • Ved M3 ses ofte mange og store Auerstaver. Disse pasientene har ofte disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC). Promyelocyttene er oftest tungt granulerte.
    • ≥ 5 % promyelocytter
    • Peroksidase-positiv
    • Eventuelt immunfenotype, men dette er som regel ikke nødvendig

    M3 er viktig å kjenne igjen fordi tidlig innsatt korrekt behandling gjør at denne undergruppen har relativt god progonse. 

    Hos en del pasienter med FAB-type M2, har man funnet translokasjonen t(8;21). Ved M3 finner man hos de fleste translokasjonen t(15;17). Pasienter med disse cytogenetiske forandringene har en relativt god prognose.

    Myelomonocytt M4 / monoblast M5

    • Auerstaver (mindretallet av pasientene med AML har Auerstaver i leukemicellene)
    • a-natfylacetatesterase-positiv
    • Forhøyet lysozym
    • Eventuelt immunfenotype, men dette er som regel ikke nødvendig

    Inversjon av kromosom 16 ses ved myelomonocyttleukemi (M4) med abnorm eosinofili i benmargen. Slike pasienter har relativt god prognose.

    Erytroleukemi M6

    Karakteristiske funn i benmarg er >30 % blaster av ikke-erytroide celler, > 50 % erytropoiese, oftest dyserytropoiese.

    Mistenker man erytrocyttleukemi (M6) er det viktig at man er helt sikker på at pasienten ikke har megaloblastær anemi som følge av B12 eller folsyremangel eller kongenitt dyserytropoietisk anemi.

    Udifferensiert M0 / megakaryoblast M7

    • Immunfenotype

    For å stille diagnosen akutt M0 og M7, er det helt nødvendig å utføre immunfenotyping med flowcytometri og/eller immunhistokjemi.

    Oppfølging

    Straks diagnosen er sikret startes vanligvis behandling.

    Prognosegruppering

    Lavrisiko

    Lavrisikopasienter har gunstige kromosomavvik som Inv(16), t(8;21) og t(15;17). Allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon er vanligvis ikke aktuelt hos disse pasientene. NPM1-mutasjon ved normal cytogenetikk og fravær av FLT3ITD.

    Høyrisiko

    Ugunstige avvik kan indisere start av søk etter ubeslektet stamcellegiver tidlig i forløpet, dersom pasienten ikke har familiedonor.

    Høyrisikokriterier ved AML
    Sen remisjon > 1 induksjonskur
    Multiple cytogenetiske defekter > 5
    Cytogenetiske avvik Inv (3), t(3;3), -5, -7, del 5, del 7, t(9;22),
    Sekundær AML Tidligere cytostatikaterapi og/eller myelodysplastisk syndrom
    Intern duplikasjon av FLT3-genet  

    Alle andre betraktes som standard risiko.

    Hos alle pasienter der man finner grunn til å starte kraftig induksjonsbehandling bør cytogenetisk undersøkelse av benmargscellene gjøres på diagnosetidspunktet, før start av behandling. Resultatet er avgjørende for prognosegrupperingen, som er sentral for å stille indikasjonen for allogen stamcelletransplantasjon (STC) tidlig i forløpet.

    Hos pasienter over 60 år kan resultatet være veiledende for intensiteten i den behandlingen som må gis ved oppnådd remisjon etter induksjonsbehandlingen. Eldre pasienter med cytogenetiske avvik som indikerer dårlig prognose, er neppe tjent med ytterligere intense konsolideringskurer som gir plagsomme eller livstruende komplikasjoner og liten eller ingen bedring av langtidsprognosen. Det er viktig å ikke overbehandle pasientene.

    Svar på cytogenetisk undersøkelse bør senest foreligge når pasienten er klar for eventuell konsoliderende behandling etter induksjonsbehandling.

    Diagnostikk av akutt myelogen leukemiDiagnostikk av akutt myelogen leukemiDiagnostikk av akutt myelogen leukemi

    Diagnostikk av akutt lymfatisk leukemi

    Generelt

    Akutt lymfatisk leukemi (ALL) er ofte meget rasktvoksende, og rask utredning med behandlingsstart i løpet av 1–2 døgn kan være vesentlig for å redde pasienter med stor tumormasse.

    For behandlingsvalget er det helt avgjørende med en mest mulig fullstendig morfologisk, immunologisk og cytogenetisk karakterisering av tumorcellene.

    ALL deles inn i 3 undergrupper (L1-L3). Gruppeinndelingen bygger på morfologisk undersøkelse etter FAB-klassifikasjon av blod og benmargsutstryk, og støttes av immunfenotyping, cytogenetiske og molekylærgenetiske undersøkelser, samt kombinasjoner av disse teknikker. WHO-klassifikasjonen brukes mer og mer, også i Norge.

    ALL og lymfoblastisk lymfom har store likhetstrekk. Begge sykdommene utgår fra rasktvoksende lymfatiske celler med blastmorfologi. Tilstander med mer enn 25 % lymfoblaster i benmarg kalles akutt lymfatisk leukemi. Dersom benmargskriteriet er oppfylt kalles tilstanden leukemi, selv med mediastinal tumor eller annen lymfeknutesvulst. 

    Burkitts lymfom/leukemi (L3) utgår fra mer modne B-lymfocytter og trenger spesiell behandling. Behandlingen avgjøres av typen tumorceller, og ikke av om sykdommen manifesterer seg som leukemi eller lymfom.

    Indikasjon

    • Mistanke om akutt lymfatisk leukemi

    Mål

    • Bekrefte diagnose
    • Identifisere risikogruppe for sykdomsprogresjon
    • Kurasjon

     

    Norsk selskap for hemtaologi. Handlingsprogram for diagnostikk og behandling av akutt lymfoblastisk leukemi/lymfoblastisk lymfom og burkitt lymfom leukemi hos voksne [Online]. Mars 2006 [hentet 15. april 2007]; tilgjengelig fra: URL:http://www.legeforeningen.no/asset/33493/1/33493_1.doc

     

    Definisjoner

    May Grunwald-/Giemsafarging (MGG-farging)

    For å kunne skille de forskjellige cellestrukturene brukes May-Grünwald-/Giemsafarging (MGG-farging). Fargemetoden bruker cellenes biokjemiske sammensetning og den kjemiske reaksjonen mellom fargestoffene og cellenes bestanddeler. Fargestoffene er som regel nøytrale salter som ioniserer i vannløsning og reagerer med motsatt ladde ioner i cellen. MGG-farging er basis for FAB-klassifikasjonen.

    Ingen spesialundersøkelser er så nyttig som mikroskopering av MGG-farget blod- og benmargsutstryk for å skille mellom forskjellige typer leukemi.

    Flowcytometrisk immunfenotyping

    Flowcytometrisk immunfenotyping er nødvendig for å klarlegge linjetilhørighet og for adekvat karakterisering av leukemicellene, inkludert til senere bruk til MRD-diagnostikk.

    Cytogenetiske og molekylærgenetiske undersøkelser

    Med genteknologiske metoder, for eksempel FISH-analyse (fluoriserende in situ-hybridisering) eller PCR (polymerasekjedereaksjoner), klarlegges nå detaljer om det genmaterialet som skifter plass, mangler eller er endringer på kromosomene og den betydning dette har for leukemicellers differensiering og vekst. Dette har økende betydning for den praktiske behandling av pasientene fordi metodene er svært følsomme for tilstedeværelse av karakteristisk genmateriale fra leukemiceller. Det viktigste eksempel på dette er påvisning av BCR-ABL. PCR vil fange opp BCR-ABL uavhengig av hvor genet befinner seg i genomet, og er i dag den mest sensitive metoden for å påvise fusjonsgenet.

    Tilstedeværelsen av dette fusjongenet gir dårlig prognose ved bruk av vanlig kjemoterapi. Philadelphiakromosomet (som er et forkortet kromosom 22) oppstår på grunn av en translokasjon mellom kromosom 9 og 22, der fusjonsgenet BCR-ABL dannes .

    Utredning

    Benmargsaspirasjon

    Benmargsaspirasjon, eventuelt benmargsbiopsi dersom det er vanskelig å aspirere representativ marg, er nødvendig for å stille diagnosen. Biopsi kan i visse tilfeller også gi verdifull tilleggsinformasjon.

    Undersøkelser som gjøres av aspiratet:

    • mikroskopi, MGG-farging og eventuelt cytokjemiske farginger.
    • immunfenotyping (flowcytometri)
    • cytogenetikk med eventuelt rettede undersøkelser ved bruk av FISH eller molekylærgenetisk teknikk.
    • Det bør om mulig lages cellesuspensjon som vitalfryses lokalt for eventuelle senere kompletterende undersøkelser.
    • RNA/DNA-ekstraksjon for eventuelt senere molekylærgenetiske analyser.

    Hos alle pasienter sendes benmargsaspirat og blod til PCR på BCR–ABL.

    Blodprøver

    Generelle:

    ABO-typing, hemoglobin, leukocytter med differensialtelling, trombocytter, blodutstryk, LD, albumin, kreatinin, Na, K, Ca, fosfat, urat, glukose, CRP, CMV.

    Spesielle:

    • Blodprøver ved behandlingsstart med tanke på utvikling av tumorlysesyndrom: urat, Ca, Mg, K+, fosfat, urea, kreatinin og leverprøver.
    • HLA-typing - tas med tanke på behov for HLA-forlikelige blodplater.

    Spinalpunksjon

    Spinalpunksjon gjøres ved klinisk mistanke om CNS-leukemi eller ved første intraspinale profylaksebehandling.

    Undersøkelser som gjøres av spinalvæsken:

    • celletelling – ved økt celletall gjøres cytospin med MGG-farging
    • protein 

    I noen tilfeller gjøres cytologisk undersøkelse av spinalvæsken, eventuelt med immunfenotyping.

    Tolkninger av funn i spinalvæske kan være vanskelig ved samtidig forekomst av blaster i blodet på grunn av risikoen for kontaminasjon ved stikkblødning.

    Familieutredning

    I de tilfeller hvor allogen stamcelletransplantasjon overveies gjøres HLA-typing av søsken og foreldre ved oppnådd remisjon.

    Funn

    Akutt lymfatisk leukemi deles inn i tidlig B-cellelinjetilhørighet (cirka 80 %), T-celle (cirka 10-15 %), B-celle med overflateimmunoglobulin (< 5 %).

    Pasienter med Philadelphiakromosom-positiv akutt lymfatisk leukemi  har dårligere prognose, og representerer mer enn 20 % av tilfellene hos voksne. Forekomsten øker med alderen.

    Omtrent 95 % av alle typer av akutt lymfatisk leukemi (untatt B-celle) har forhøyet deoxylnucleotidyltransferase (TdT) uttrykk. Dersom denne markøren er negativ, er diagnosen akutt lymfatisk leukemi tvilsom.

    Akutt B-lymfoblastisk leukemi / B-lymfoblastlymfom, L1  eller L2

    • Utgår fra precursor-B-celler
    • Defineres ved lymfoblastmorfologi L1 eller L2
      • L1 – blaster med smal cytoplasmamembran (< 15 av kjernearealet), og færre enn 5 % promyelocytter, negativ diaminbenzidinperoksydase (DAB)-farging
      • L2 – færre enn 5 % promyelocytter, bredere cytoplasmamembran enn L1
      • immunfenotype som umodne B-celler

      Akutt T-lymfoblastisk leukemi / T-lyfoblastlymfom, L1  eller L2

      • Utgår fra precursor T-celler
      • Defineres ved lymfoblastmorfolog L1 eller L2
      • L1 – blaster med smal cytoplasmamembran (< 15 av kjernearealet), og færre enn 5 % promyelocytter, negativ diaminbenzidinperoksydase (DAB)-farging.  
      • L2 – færre enn 5 % promyelocytter, bredere cytoplasmamembran enn L1
      • immunfenotype som umodne T-celler
      • CD1a er negativ ved Pro tT og moden T-ALL, positiv ved cortical T-ALL

      Burkitts leukemi/lymfom L3

      • Utgår fra mer "modne" B-celler
      • Defineres med lymfoblastmorfologi (dypt basofilt cytoplasma, vakuoler, FAB L3)
      • Immunfenotype som modne B-celler
      • Karakteristisk karyotype
      • Disse leukemicellene har som regel en av tre translokasjoner: t(8;14), t(2;8), t(8;22).

      Oppfølging

      Straks diagnosen er bekreftet startes behandling.

      Prognostiske faktorer

      Høyrisiko ved akutt B-lymfatisk leukemi:

      • Philadelphiakromosom / BCR-ABL / t(9;22)(q34;q11)
      • t(4;11)(q21;q23) og andre 11q23-anomalier
      • massivt hypodiploid karyotype
      • kompleks karyotype, det vil si > 5 avvik
      • leukocytter i blod > 30 x 109/l
      • ≥ 5 % blaster i benmargsutstryk 4 uker etter behandlingsstart
      • positiv MRD etter 4 måneder, det vil si ved start av vedlikeholdsbehandling
      • positiv MRD-status 12 måneder etter diagnosetidspunktet

      Høyrisiko ved T-cellesykdom:

      • ≥ 5 % blaster i benmargsutstryk 4 uker etter behandlingsstart
      • pro T-ALL
      • moden T-ALL
      • positiv MRD-status 12 måneder etter diagnosetidspunktet

      Alle andre betraktes som standard risiko.

      Minimal restsykdom (MRD, minimal residual disease)

      Hos yngre pasienter (< 60) foreslås det at man forsøker å definere leukemispesifikke markører med immunfenotypisk eller molekylærgenetisk metode på diagnosetidspunkt, og følger MRD-nivået under behandlingen når klonspesifikke markører kan defineres. Dersom det ved høyrisikoleukemi allerede er fattet beslutning om å bruke allogen stamcelletransplantasjon som primær konsoliderende behandling, eller dette er klart uaktuelt (alder > cirka 60), har MRD-bestemmelse ingen praktiske konsekvenser og kan utelates.

      Det foreslås at man bestemmer MRD i benmargsaspirat ved avsluttet konsolidering (før oppstart av vedlikeholdsbehandling) og 12 måneder etter diagnosetidspunktet hvis klonspesifikke markører er vellykket definert ved diagnose. Prøvetakning bør unngås i aplasifase da sjansen for å mislykket prøve er størst.

      For at MRD-analysen skal tillegges vekt må sensitiviteten av analysen være minst 10-4. Ideelt bør det være utført analyse på to klonspesifikke markører. Ved vanskelig tolkbare resultater bør analysen gjentas.

      • Ved positiv MRD-status (> 10–4) etter avsluttet induksjon (cirka uke 16) vurderes allogen stamcelletransplantasjon. Alternativt følges MRD-nivået med ny prøve etter 1 måned. Økende MRD (1 log eller mer) tyder på svært høy relapsrisiko.
      • Ved positiv MRD-status (> 10–4) etter 12 måneder vurderes allogen stamcelletransplantasjon. Ved overgang fra tidligere negativ til positiv status som ikke skyldes variasjon i testsensitiviteten overveies eventuelt supplerende reinduksjonsbehandling. Kontakt Seksjon for blodsydkommer for planlegging av videre behandling.

      Det foreslås foreløpig at alle pasienter gjennomgår full vedlikeholdsbehandling selv om MRD er negativ ved uke 16 og 12 måneder. Svært rask tilbakegang av MRD (negativ ved uke 2 og uke 16) indikerer god prognose.

      Kunnskapen om bruk av MRD er i rask utvikling.

      Diagnostikk av akutt lymfatisk leukemiDiagnostikk av akutt lymfatisk leukemiDiagnostikk av akutt lymfatisk leukemiDiagnostikk av akutt lymfatisk leukemi

      Diagnostikk av kronisk myelogen leukemi

      Generelt

      Kronisk myelogen leukemi (KML) er en klonal myeloproliferativ stamcellesykdom som kjennetegnes ved økning i antallet modne og umodne granulocytter i perifert blod, benmarg med økt granulocytopoiese og splenomegali.

      Sykdommen er definert ved tilstedeværelse av fusjonsgenet BCR-ABL. Dette avviket er antagelig nødvendig og tilstrekkelig for å utvikle kronisk myelogen leukemi.

      Indikasjon

      • Mistanke om kronisk myelogen leukemi

      Mål

      • Bekrefte diagnose
      • Identifisere risikogruppe for sykdomsprogresjon
      • Velge riktig behandling og oppfølging

       

      Bakgrunn

      Fusjonsgenet BCR-ABL er alltid tilstede ved kronisk myelogen leukemi slik sykdommen er definert.

      I over 95 % tilfellene oppstår BCR-ABL-fusjonsgenet ved at hoveddelen av ABL-genet, lokalisert på den lange armen av kromosom 9, bytter plass med en del av BCR-genet på den lange armen på kromosom 22, t(9;22)(q34,q11) . Det resulterende kromosom 9 får da en forlengelse av den lange armen, som ikke uten videre er synlig når man ser på kromosomene under celledeling i mikroskop (karyotypering, cytogenetisk undersøkelse). Derimot får det resulterende kromosom 22 relativt sett, en såpass tydelig forkortelse av sin lange arm at det ses ved cytogenetisk undersøkelse.

      Det korte kromosom 22 fikk navnet Philadelphiakromosomet (Ph) etter hvor oppdagelsen ble gjort.

      Ved kronisk myelogen leukemi uten synlig Ph er BCR-ABL-genet oftest dannet ved translokasjoner som involverer flere kromosomer enn kromosomene 9 og 22. Karyotypen blir i disse tilfellene slik at man ikke uten videre kan gjenkjenne et typisk Ph. Polymerasekjedereaksjonsanalyser (PCR) vil fange opp tilstedeværelsen av BCR-ABL uavhengig av hvor genet måtte befinne seg i genomet og er den mest sensitive metoden for å påvise fusjonsgenet.

      I sjeldne tilfeller kan man ha klinikk og laboratoriefunn forenlig med kronisk myelogen leukemi, uten å finne Ph eller BCR-ABL. Disse tilfellene klassifiseres som atypisk kronisk myelogen leukemi og representerer en annen sykdomsentitet.

      Philadelphiakromosomet finnes ikke bare ved kronisk myelogen leukemi, men er tilstede ved cirka 20 % og 2–5 % av akutt lymfatisk leukemi hos henholdvis voksne og barn.

      ABL-genet brytes alltid mellom exon 1 og exon 2 fra resten av kromosom 9, mens BCR-genet kan brytes flere steder fra kromosom 22. Konsekvensen er at man hos forskjellige pasienter, kan ha forskjellig lengde på fusjonsgenet og dermed fusjonsproteinet. Det vanlige fusjonsproteinet ved kronisk myelogen leukemi er 210 kD (p210). Kronisk myelogen leukemi kan av og til ha et lengre fusjonsprotein, p230. Ved Ph+ akutt lymfatisk leukemi som er en aggressiv sykdom finnes ofte i en kortere form, p190.

      Proteinet ABL er en tyrosinkinase som når den transkriberes fra kromosom 9, er under "streng kontroll" blant annet av den N-terminale delen som har en "selvhemmende" effekt på tyrosinkinaseaktiviteten. Når genet flyttes til kromosom 22 blir den N-terminale delen av proteinet derivert fra BCR-genet. Denne har ikke "selvhemmende" effekt på tyrosinkinaseaktiviteten. Konsekvensen blir uhemmet tyrosinkinaseaktivtet. Fosforylering av aminosyren tyrosin er en viktig mekanisme for signallering intracellulært og man vet at tyrokinasen BCR-ABL påvirker mange signalveier som er viktige for celledeling, celledifferensiering, adhesjon, apoptose og transkripsjonsregulering.

      Det er påfallende at p190 BCR-ABL som ofte finnes ved akutt lymfatisk leukemi, har høyere tyrosinaseaktivitet enn p210 BCR-ABL som er vanligst ved kronisk myelogen leukemi. Det kan virke som grad av tyrokinaseaktivitet er av betydning for sykdommens aggressivitet.

      Utredning

      Mange KML-pasienter diagnostiseres i dag før de har rukket å utvikle symptomer, i forbindelse med helseundersøkelser eller rutinekontroller av blodverdiene. Leukocytose og stor milt gir mistanke om sykdommen.

      Anamnese og kliniske undersøkelser

      Kartlegge generelle leukemisymptomer og hyperviskositetssymptomer som kan oppstå ved kronisk myelogen leukemi.

      Blodprøver

      • Hb
      • Leukocytter med differensialtelling
      • Trombocytter
      • S-LD
      • Urinsyre
      • Leverprøver
      • Nyrefunksjonsprøver
      • BCR-ABL PCRanalyse

      Blodutstryk

      • Morfologisk vurdering

      Benmargsaspirat/biopsi

      • Morfologisk vurdering
      • Cytogenetisk undersøkelse 

      Funn

      Typiske funn er leukocytose, og klinisk undersøkelse avdekker oftest splenomegali.

      Vanligst er neutrofile granulocytter og myelocytter i perifert blod > 50 x 109/l (blodbildet ser ut som benmarg) , trombocyttallet kan være høyt, normalt eller lavt og anemi er ofte tilstede.

      Basofili er meget vanlig. Benmargen er sterkt cellerik og domineres av granulocytopoiese som modner helt ut i kronisk fase.

      Diagnosen bekreftes ved tilstedeværelsen av Philadelphiakromosom i cytogenetisk analyse av benmarg/perifert blod og ved påvisning av BCR-ABL ved PCR-analyse i perifert blod.

       

      Oppfølging

      Straks diagnosen er bekreftet startes behandling.

      Prognostiske faktorer

      Risikovurderinger knyttet til sykdommens forventede utvikling, behandling og sannsynlighet for å nå behandlingsmål med de forskjellige behandlingsalternativene, står i dag sentralt i håndteringen av pasientene.

      Sykdomsfase, alder, trombocyttall, miltstørrelse og andel blaster i perifert blod er risikofaktorer som gir grunnlag for å dele pasientene inn i følgende prognosegrupper:

      • høyrisiko for progresjon
      • intermediærrisiko for progresjon
      • lavrisiko for progresjon

      Det bør legges individuelle behandlingsplaner. God objektiv informasjon og pasientinvolvering i avgjørelser der usikkerheten er størst, er i dag meget viktig.

      Andre cytogenetiske forandringer i den Ph+ klon, har negativ prognostisk betydning. Slike data er viktige for hvilken strategi man skal velge ved diagnose, og responsen på behandlingen er ikke optimal.

      Monitorering av sykdom

      Kronisk myelogen leukemi kan detekteres og behandlingseffekt overvåkes på tre nivåer.

      Hematologisk respons

      • Leukocytter < 10 x 109/l
      • Trombocytter < 450 x 109/l
      • < 5 % myelocytter i blodet
      • Ingen blaster eller promyelocytter i blodet
      • < 20 % basofile granulocytter i blodet
      • Ingen ekstramedullære manifestasjoner

      Cytogenetisk respons

      • Komplett cytogenetisk respons (CCyR) – 0 % Ph+
      • Partiell cytogenetisk respons (PCYR) – 1–35 % Ph+
      • Major cytogenetisk respons (MCyR) – PCyR + CCyR (0–35 % Ph+)
      • Minor cytogenetisk respons – 36–65 % Ph+
      • Minimal cytogenetisk respons - 66–95 % Ph+

      Cytogenetisk respons, andel benmargsceller som er Ph+, undersøkes ved å "fryse" mitogenstimulerte celler i metafasen. Minst 20 metafaser (celledelinger) bør undersøkes.

      Molekylær respons

        • Komplett - BCR-ABL-transkript ikke detektabelt = MR4,5
        • Major - BCR-ABL-transkript ≤ 0,1 % = MR3

        Polymerasekjedereaksjonsanalyse (PCR)-teknikk, måles i % BCR-ABL-transkript av total ABL-transkript. 100 % er gjennomsnittet av BCR-ABL-transkript dividert på total ABL-transkript x 100 i en referansepopulasjon på 30 nyoppdagede KML-pasienter. Et resultat på 0,1 % tilsvarer 1000 ganger reduksjon (3 log) av transkriptmengden i forhold til referansepopulasjonens gjennomsnittsverdi og betegnes "major molekylær respons". Begrepet komplett molekylær respons betyr i praksis at nivået ligger under metodens deteksjonsgrense som vanligvis nås ved 4–5 log reduksjon av BCR-ABL transkriptmengde.

        Grad av cytogenetisk- og molekylær respons ved gitte tidspunkt har vist seg å være gode surrogatmarkører for progresjonsfri overlevelse.

        Diagnostikk av kronisk myelogen leukemiDiagnostikk av kronisk myelogen leukemiDiagnostikk av kronisk myelogen leukemi

        Diagnostikk av kronisk lymfatisk leukemi

        Generelt

        Kronisk lymfatisk leukemi har oftest en svært snikende debut, og mistanke om sykdommen oppstår hos pasienter som har vedvarende lymfocytose, eventuelt i kombinasjon med anemi, trombocytopeni, forstørrede lymfeknuter og/eller B-symptom. Ofte har ikke pasientene symptomer på diagnosetidspunktet og sykdommen oppdages tilfeldig i forbindelse med legeundersøkelser av andre grunner.

        Tre av fire pasienter er asymptomatiske når diagnosen stilles. Median alder ved diagnose er 72 år.

        Sykdommen er karakterisert ved opphopning av små modent utseende lymfocytter i blod, benmarg og lymfoide organer.

        Tidligere var det vanlig å benytte betegnelsen kronisk lymfatisk leukemi hos de aller fleste pasientene som presenterte seg med vedvarende lymfocytose med modent utseende lymfocytter. I majoriteten av tilfellene passer dette med hvordan vi bruker betegnelsen også i dag, men med introduksjon av nye diagnostiske metoder, først og fremst immunfenotyping og karyotypering, er det klart at leukemiske former av non-Hodgkins lymfom utgjør en viktig differensialdiagnostisk gruppe. Det er også vesentlig å skille mellom leukemier av B-celle- og T-celletype.

        Indikasjon

        • Mistanke om kronisk lymfatisk leukemi 

        Mål

        • Bekrefte diagnose 
        • Prognostisk vurdering
        • Vurdere om det foreligger indikasjon for behandling 

        Norsk selskap for hematologi. Handlingsprogram for kronisk lymfatisk leukemi [Online] 2005 [hentet 15. april 2007]; tilgjengelig fra: URL: http://www.legeforeningen.no/index.gan?id=84611

         

        Bakgrunn

        Ved kronisk lymfatisk leukemi foreligger nesten alltid en klonal proliferasjon av B-lymfocytter med en karakteristisk immunfenotype: CD5+C19+CD20+CD23+. Den fysiologiske parallellen til de maligne cellene er en liten populasjon av CD5+-B-lymfocytter lokalisert i mantelsonen av sekundære lymfeknutefollikler. CD5+-B-lymfocytter tilhører en egen B-cellelinje. De dominerer tidlig i ontogenesen og er kjent for sekresjon av naturlige autoantistoffer.

        Cytogenetiske avvik

        IgVH-genet

        På bakgrunn av om IgVH-genet har gjennomgått somatisk hypermutasjon eller ikke kan kronisk lymfatisk leukemi deles inn i to ulike sykdomsgrupper, mutert og umutert, med svært forskjellig prognose. Hos pasienter med umutert IgVH-gen er median overlevelse 8–9 år, mens det kan synes som om leveutsiktene for pasienter med mutert IgVH-gen ikke skiller seg fra en alderstilpasset normalbefolkning. Median overlevelse er > 24 år.

        Translokasjon

        Det er beskrevet en rekke cytogenetiske avvik, men ingen av disse avvikene er spesifikke for kronisk lymfatisk leukemi. De er heller ikke primære hendelser i sykdomsutviklingen, men er tilkommet senere i forløpet. De har ingen diagnostisk verdi slik som translokasjonene t(14;18)(q32;q21) og t(11;14)(q13;q32) ved henholdsvis follikulært lymfom og mantelcelle lymfom, men de cytogenetiske avvikene har derimot stor prognostisk verdi.

        Delesjoner

        De vanligste cytogenetiske avvikene er del6q, del13q, del11q, del17p og trisomi 12. Disse kan påvises hos 80 % av pasientene ved hjelp av fluorisernede in situ-hybridisering (FISH).

        Median overlevelse ved de ulike delesjonene:

        • del17p - median overlevelse 30 måneder 
        • del11q - median overlevelse 68 måneder

        Disse cytogenetiske avvikene er forbundet med dårlig prognose og ofte dårlig og/eller kortvarig effekt av kjemoterapi.

        • del13q - median overlevelse ikke nådd i publiserte studier, men 60 % overlevelse etter 192 måneder

        Denne karyotypen er forbundet med god prognose.

        Konvensjonell kjemoterapi er avhengig av fungerende signalveier for apoptose i tumorcellene for effekt. Ved del17p i særdeleshet er dette ikke tilfellet. p53-signalveien, en sentral signalvei for apoptose, er defekt.

        Ekspresjon av CD 38 og ZAP-70 (zeta-associated protein) ble lansert som mulige surrogatmarkører for umutert IgVH-gen, men ingen av markørene viser full korrelasjon til VH-mutasjonsstatus. De synes begge å bidra med uavhengig prognostisk informasjon.

        Utredning

        Den grunnleggende utredningen bør omfatte:

        Status

        • Lymfeknutepalpasjon
        • Lever- og miltpalpasjon
        • Høyde og vekt

        Blodprøver

        Generelle:

        ABO-typing, hemoglobin, leukocytter med differensialtelling, trombocytter, blodutstryk, LD, albumin, kreatinin, Na, K, Ca, fosfat, urat, glukose, CRP.

         

        • Proteinelektroforese av serum/plasma og kvantitering av Ig
        • Direkte antiglobulintest (DAT). DAT bør gjøres hos alle pasienter med anemi og før start av behandling.
        • Retikulocytter – bestemmelse av retikulocytter bør gjøres hos alle pasienter med anemi og før behandlingsstart.
        • Biokjemiske nyre- og leverparametre. Bestemmelse av disse parameterene inkludert urat, bør gjøres ved diagnose og ved behandlingsstart som et minimum

        Flowcytometri av blod eller benmarg

        Immunfenotyping av lymfocytter i blod (eller benmarg) bør gjøres hos alle pasienter, og i alle fall hos alle som trenger behandling før behandlingsstart. Det kan dessuten være grunn til å få gjort immunfenotyping hos pasienter med beskjeden lymfocytose for å sikre diagnosen og hos pasienter med atypisk morfologi for å utelukke leukemisert form av andre kroniske lymfoproliferative sykdommer.

        Benmargsundersøkelser

        Undersøkelse av benmarg kreves ikke for å stille diagnosen, men anses nødvendig før behandling, dels fordi benmargsundersøkelsen bidrar til å avklare bakgrunnen for eventuelle cytopenier og dels fordi benmargsundersøkelsen er nødvendig for å kunne evaluere respons på behandling. Undersøkelsen kan også bidra med diagnostisk informasjon ved atypisk lymfocyttmorfologi eller ved lav KLL-skår.

        Funn

        Sikker diagnose krever som et minimum lymfocytose, karakteristisk morfologi ved lysmikroskopisk undersøkelse av blodutstryk og karakteristisk immunfenotype.

        Nærmere 80 % av pasientene har lymfeknutesvulst når diagnosen stilles, og omtrent halvparten av pasientene har splenomegali. Det er svært vanlig å finne leukemisk organinfiltrasjon nær sagt i hvilket som helst organ ved autopsi, men bare unntaksvis er dette opphav til kliniske symptomer.

        Diagnosen krever at det påvises en vedvarende lymfocytose ( > 5 x 109/l). Når diagnosen stilles er lymfocytt-tallet som oftest > 40 x 109/l og av og til > 100 x 109/l. De leukemiske cellene ligner normale lymfocytter og er 1,5–2 ganger større en erytrocytter. De har meget sparsomt basofilt cytoplasma og som oftest rundoval kjerne med kondensert kjernekromatin uten tydelig nukleolus.

        Diagnostiske kriterier for kronisk lymfatisk leukemi

        Lymfocytose

        Gjeldende diagnostiske kriterier krever vedvarende (> 6 måneder) lymfocytose > 5 x 109/l. Pasienter med en klonal B-celle-lymfocytose < 5 x 109/l og immunfenotype forenlig med kronisk lymfatisk leukemi omtales som monoklonal B-lymfocytose (MBL). I de aller fleste tilfeller utvikles kronisk lymfatisk leukemi via MBL. MBL kan påvises hos ca 5 % i normalbefolkningen over 50 år. Transformasjonsraten syns å være cirka 1 % per år. 

        Lymfocyttmorfologi

        Ved typisk klinisk lymfatisk leukemi er > 90 % av cellene små eller mellomstore lymfocytter med kondensert kjernekromatin (furubark-preg), ubetydelig eller fraværende nukleolus og svært sparsomt cytoplasma (høy kjerne-/cytoplasmaratio). Hos 15 % av pasientene er morfologi atypisk på grunn av høyt antall prolymfocytter (> 10 %, men < 55 %) eller lav kjerne-/cytoplasmaratio).

        Immunfenotype

        CD19, CD20, CD23, CD5, k eller l lette kjeder. CD5-ekspresjon kan ikke påvises hos 5–10 % av tilfellene, og membranbundet Ig kan ikke påvises hos et tilsvarende antall.

         

        KLL-skår
                                Ekspresjon
        Markør KLL (skår)  Andre leukemier/NHL-skår
        mIg Svak/negativ (1) Moderat/sterk (0)
        CD5 Positiv (1)        Negativ (0)
        CD23 Positiv (1) Negativ (0)
        CD79b eller CD22 Svak/negativ (1) Moderat/sterk (0)
        FMC7 Negativ (1) Positiv (0)

        Skår 4–5 i cirka 90 % av tilfellene med kronisk lymfatisk leukemi , skår 0–1 i cirka 90 % tilfellene av de andre leukemiene og cirka 75 % av tilfellene med leukemiserte (NHL). De resterende vil ha skår 2.

        Benmargsaspirat

        > 30 % lymfocytter i et ikke-cellefattig benmargsutstryk (ikke obligatorisk).

        Diagnosen er bekreftet ved påvisning av monoklonal populasjon av B-celler med karakteristisk immunfenotype og morfologi i blod.

        Omkring 15 % av pasientene har anemi, normocytær og noromokrom, ved sykdomsdebut. Hos 20 % kan det påvises positiv direkte antiglobulintest (DAT+) en eller annen gang under sykdomsforløpet på grunn av produksjon av IgG-autoantistoffer i ikke-neoplastiske B-lymfocytter. Bare 8 % av pasientene utvikler autoimmun hemolytisk anemi.

        Trombocytopeni ses hos nesten alle pasientene med avansert sydom, og dette skyldes redusert trombopoiese. Dessuten kan immunmediert trombocytopeni på grunn av trombocyttspesifikke autoantistoffer opptre på hvilket som helst tidspunkt i sykdomsforløpet.

        Hypogammaglobulinemi påvises tidlig i sykdomsforløpet hos minst halvparten av pasientene, og hos cirka 5 % av pasientene kan det påvises en monoklonal gammopati, vanligvis av IgM-type. Paraproteinet har samme type spesifisitet som det som påvises på overflaten av de leukemiske cellene.

        Benmargen er alltid infiltrert av leukemiske celler, men vekstmønsteret kan variere.

        Oppfølging

        Stadieinndeling og noen enkle laboratorieparametere gir en viss prognostisk informasjon, men er lite egnet som grunnlag for å anslå prognosen hos den enkelte pasienten på diagnosetidspunktet.

         

        Prognostiske faktorer

        Parameter

        Median

        overlevelse (år)

        Benmargsinfiltrasjon:

        diffus

        flekkvis

               

        3–5

        10

        Lymfocytose:

        < 50 x 109/l

        > 50 x 109/l

               

        6

        3–4

        Doblingshastiget:

        > 12 måneder

        < 12 måneder

            

        10

        5

        Prolymfocytter i blod:

        < 5 % prolymfocytter

        > 5 % prolymfocytter

          

        6

        3–4

        I løpet av det siste 10-året har innsikt i biologien ved sykdommen økt betydelig, og ved hjelp av denne kunnskapen har man langt bedre forutsetninger for å uttale seg om den individuelle pasientens prognose på diagnosetidspunktet.

        Pasienter som ikke trenger behandling følges med regelmessige kontroller (kontrollhyppigheten tilpasses individuelt).

        Ved kontrollene vektlegges anamnese, klinisk undersøkelse med tanke på lymfoide organer og enkle laboratorieparametere som hemoglobulin, leukocytter med differensialtelling og trombocytter.

        Diagnostikk av kronisk lymfatisk leukemiDiagnostikk av kronisk lymfatisk leukemi

        Flowcytometrisk immunfenotyping

        Generelt

        Flowcytometrisk immunfenotyping er et viktig ledd i utredning og vurdering av behandlingseffekt av lymfom og leukemi. Undersøkelsen gir en rask og kvantitativ analyse av cellepopulasjoner, der cellelinjetilhørighet, differensieringsstadium, modningsstadium og biologisk aktivitet kan identifiseres.

        Flowcytometrisk immunfenotyping er en metode for måling av fysiske og kjemiske egenskaper til enkeltceller eller partikler i væskestrøm. Innen immunologi blir flowcytometri hyppig benyttet, der metoden brukes til å klassifisere ulike blodceller. Flowcytometri benyttes også til DNA-målinger.

        Vurdering av resultatene krever spesialkunnskap og lang erfaring.

        Indikasjoner

        • Mistanke om lymfom
        • Mistanke om leukemi
        • Responsevaluering av gitt behandling ved lymfom og leukemi

        Mål

        • Bekrefte eller avkrefte malign sykdom
        • Medvirkende faktor for å avgjøre hvilket behandlingsopplegg pasienten skal følge. 
        • Diagnostisere tilbakefall av sykdom

         

        Definisjoner

        Flowcytometri

        Celler fra for eksempel blod, benmarg, spinalvæske, serøse væsker og lymfeknuter tilsettes antistoffer som binder til antigener på cellene. Disse antistoffene er koblet til fluorokromer. 

        Cellene i væsken ledes enkeltvis gjennom en dyse der de belyses med en lyskilde (lasere). Fluorokromene (fluoroscerende fargestoffer) blir eksitert av laserstråler og emitterer lys. Det emitterte lyset fanges opp av et linse- og filtersystem, som leder lyset til detektorer. Her forsterkes og omdannes lyset til elektroniske spenningspulser. Størrelsen på pulsen er proposjonal med graden av antistoffbinding til antigener på cellen, og forteller oss noe om hvilke antigener cellen uttrykker.

        Forskjellige celletypene sprer laserlyset ulikt. Det gjør at vi kan skille de ulike celletypene fra hverandre. Flere parametre måles samtidig; ulik fluoresence, samt graden og retning av lysspredning. Lavvinkel (FSC) og høyvinkel (SSC) lysspredning gir indikasjon på cellenes størrelse og kompleksitet.

        Datamaskinen holder regnskap med DNA-innholdet til hver eneste celle som passerer laserlyset. Basert på innsamlet data kan det lages diagrammer som gir en nøyaktig oversikt over antall celler med et visst DNA-innhold. På denne måten kan man se hvor mange celler som befinner seg i de ulike fasene av en cellecyklus.

        Immunfenotyping

        Blod inneholder mange celletyper med ulike funksjoner. Disse cellene har sitt opphav i multipotente stamceller fra benmargen. Klassifisering av leukemier og lymfomer bestemmes i stor grad ved hjelp av cellenes antigenuttrykk på overflaten og inne i cellen.

        Cellene merkes med fluorserende fargestoffer (fluorkromer) festet til monoklonale antistoffer rettet mot antigener på cellens overflate eller i cytoplasma/kjerne. Ved å benytte ulike fluorescensmerkede monoklonale antistoffer mot antigener, er det mulig å identifisere immunfenotyper som uttrykkes på leukemiske celler, men ikke på normalceller.

        Minimal restsykdom (minimal residual disease/MRD)

        Flowcytometri er en sensitiv metode som kan idenfisere én leukemisk celle blant 10 000 normale celler. Dette brukes i overvåkningnen av behandlingseffektivitet når risiko for tilbakefall av leukemisk sykdom skal vurderes. I slike tilfeller betegnes det som morfologisk remisjon dersom antall blastceller (umodne celler) er under 5 %. 

        På grunn av kjemoresistente blastceller som forblir i svært lavt antall i benmargen, får noen pasienter tilbakefall. Sannsynligheten for dette har sammenheng med nivået av blastceller i løpet av behandlingstiden, og effekten av behandlingen.

        Blastcellene kalles MRD. Pasienter som har et MRD nivå < 0,01 % etter avsluttet behandling har bedre prognose enn de med nivå ≥ 0,01 %. Flowcytometri er en nyttig undersøkelse for å vurdere risiko for tilbakefall av sykdom.

        Kreftceller har ofte unormalt høyt DNA-innhold. Det er av prognostisk betyding å ha kunnskap om dette. Det viser seg at tumorer og leukemiceller med unormalt DNA-innhold har et dårligere prognostisk bilde, enn ved normalt DNA-innhold.

        DNA-flowcytometri

        Flowcytometri kan brukes for å måle DNA i cellekjernene og det har prognostisk verdi.

        Forberedelser

        Det tas aspirat fra:

        • perifert blod
        • benmarg
        • cellesuspensjon fra lymfeknuter

        Gjennomføring

        • Det lages utstryk av prøvemateriale som farges for mikroskopisk undersøkelse.
        • Prøven vaskes i fysiologisk saltvann for å fjerne plasmaproteiner som kan interferere med antistoff-antigen-binding.

        Ut fra mikroskopisk vurdering, kliniske opplysninger og eventuell pasienthistorikk bestemmes hvilke antistoffkombinasjoner som skal farges i hvert enkelt tilfelle.

        • De røde blodcellene fjernes ved hemolysering, slik at man har et konsentrat kun bestående av hvite blodceller.
        • Prøven kjøres på et flowcytometer.
        • Rådata analyseres i dedikert programvare.

        Oppfølging

        • Analysesvar vurderes av behandlende lege.
        • Svaret foreligger fra noen timer opp til flere dager etter, avhengig av kompleksitet på analysen.

        Benmargsaspirasjon og -biopsi fra hoftekam

        Generelt

        Cellene i blod- og lymfesystemet har sitt utspring fra stamcellene i benmargen. Ved lymfom og leukemi, samt ved mistanke om metastaser til benmarg, gjøres en benmargundersøkelse. Undersøkelsen omfatter vanligvis en aspirasjon og/eller en biopsi fra crista iliaca (hoftebenet). Ved utredning av Hodgkins lymfom tas aspirasjon og biopsi fra begge sider. Av og til kan aspirasjon fra sternum være aktuelt. Ved spesielle tilfeller gjøres bildeveiledet aspirasjon i samarbeid med nukleærmedisinsk avdeling.

        En benmargsundersøkelse innebærer:

        • Utstryk ved primærutredning, ellers ved særlig indikasjon
        • Imprint - Avtrykk av biopsi, biopsien legges på objektglass og rulles ut. Kan gjøres hvis det er problemer med aspiratet.
        • Perifert blodutstryk tas hvis det er mistanke om leukemisering (maligne celler i blodbanen)

        En utvidet undersøkelse kan inkludere:

        • Flowcytometrisk immunfenotyping (markørundersøkelse)
        • Cytogenetikk (kromosomundersøkelse)
        • Andre molekylære undersøkelser (Eksempelvis PCR: polymerasekjedereaksjon, FISH: fluorescens in situ-hybridisering) 
        • Spesielle undersøkelser i forbindelse med studier

        Undersøkelsen gjøres vanligvis i lokal anestesi. Generell narkose gis til barn og/eller hvis pasienten er svært engstelig for undersøkelsen.

        Indikasjoner

        • Utredning av lymfompasienter
        • Diagnostisering av lymfominfiltrasjon i benmargen
        • Diagnostisering av hematologiske sykdommer
        • Kontroll av stråle-/cytostatikabehandlingens innvirkning på benmargen dersom man har problemer med langvarige cytopenier
        • Påvisning av tumormetastaser i benmargen

        Mål

        • Diagnostisere eller avkrefte eventuell sykdomsaffeksjon i benmarg
        Den eneste kontraindikasjon mot å utføre en benmargsbiopsi er alvorlig hemofili. Da må den gjøres i samråd med en hemofili-klinikk.

        Ved Marevanbehandling bør INR være ≤ 3.

        NSAIDs/ASA behøver ikke å seponeres. Det bør gjøres oppmerksom på en eventuell trombocytopeni.

        Utstyr

        • Engangskladd
        • Steristrips
        • Skalpellspiss
        • Kanyler: blå, rosa og lang grønn
        • Sprøyter 1 x 10 ml og 2 x 5 ml
        • Lokalanestetikum
        • Engangsaspirasjonskanyle, kort eller lang etter behov. Kort brukes på sternum.
        • Engangsbiopsikanyle
        • Hansker
        • Sterilt skiftesett
        • Sterile tupfere
        • Bredspektret antiseptikum (Klorhexidin®)
        • Penn til å merke
        • Sugerør til å merke innstikkstedet
        • Metanolfast penn til merking av objektglass
        • 8 objektglass merket med pasientens initialer og fødselsår dersom utstryk er rekvirert. 3 av dem merkes med pasientens fulle etternavn og fødselsår.
        • Utstyr til blodprøvetaking
        • Direkte virkende antikoagulans

        Forberedelser

        • God informasjon til pasienten på forhånd om hvorfor undersøkelsen skal tas, og hvordan undersøkelsen foregår.
        • Undersøkelsen utføres av en lege og tar 20–30 minutter.
        • Pasienten skal ligge så godt som mulig på den siden han ikke skal stikkes.
        • Legg en engangskladd under innstikkstedet for å fange opp eventuelt søl.
        • Hvis pasienten skal ha generell narkose får pasienten premedikasjon.

        Gjennomføring

        Dette er en aseptisk prosedyre.

        Finn nivå for prøvetaking

        • Øvre hoftekam, med inngang på spina iliaca posterior
        • Finn midtlinje ved processus spinosus
        • Kjenn kammen på crista iliaca mellom fingrene på venstre hånd. På en normalt bygget person vil lokalisasjonen for prøvetaking være cirka 8 cm caudalt for hoftekammen og cirka 5 cm lateralt for midtlinjen ved processus spinosus.
        • Tegn/marker med kulepenn
        • Innstikkstedet markeres (for eksempel med et ”sugerør”)
        • Vask med farget Klorhexidin® 5mg/ml

        Lokalbedøvelse

        Riktig plassering av lokalanestesi er helt avgjørende for hvordan pasienten opplever undersøkelsen.
        • Sett 5–10 ml Xylocain® 10 mg/ml med adrenalin -  adrenalin reduserer blødningen i området
        • Sett en kvaddel intrakutant
        • Pasienten vil kjenne det når sprøytespissen treffer periost
        • Roter sprøyten 180° på grunn av kanylens slipning slik at lokalanestesien spres godt i området
        • La bedøvelsen virke litt før det bedøvede feltet utvides ved å vinkle kanylen i fire retninger
        • For å unngå at kanylen bare vris i samme område bør man trekke kanylen litt tilbake hver gang før man skifter retning

        Benmargsaspirasjon

        • Lag et lite snitt med skalpellen før biopsien, for å unngå å traumatisere huden unødig - da gror såret penere
        • Før kanylen mot spina iliaca posterior, prøv å finne midtre del av benkammen, og roter så kanylen med forsiktig press til den går gjennom cortex
        • Når kanylen kommer inn i spongiøst ben kjenner man at motstanden mot innføringen blir betydelig mindre
        • Noen pasienter merker et ubehag idet cortex perforeres
        • Dra mandrengen ut
        • Koble en 5 ml sprøyte på aspirasjonskanylen
        • Aspirer fort og kort 0,2–2 ml aspirat til vanlig benmargsutstryk
        • Propp aspirasjonskanylen

        Lage utstryk

        • Hold sprøyten med kanylen rett nedover - benmargsproppene er fettholdige og vil da stige opp
        • Sett av 3 små og 7 større utstryk på objektglassene
        • Sug opp litt av blodet på utstrykene ved å vippe opp objektglasset og suge opp blodet som samler seg i underkant av utstryket - må gjøres før utstryket koagulerer
        • Lag dels vanlige utstryk, dels klemte utstryk
        • Utstrykene lufttørkes foran vifte med en gang, før de senere fikseres og farges 

        Aspirasjon til flowcytometri

        • Trekk opp 0,5 ml Monoparin 1000 IE/ml i en 5 ml sprøyte for å hindre at aspiratet koagulerer
        • Noen setter i en ny aspirasjonskanyle, andre bruker samme kanyle
        • Trekk ut 4–5 ml aspirat i sprøyten hvor det er opptrukket Monoparin
        • Ha aspiratet over i 10 ml rødt prøveglass
        • Trekk aspirasjonskanylen forsiktig ut
        • Komprimer med tupfer

        Stansebiopsi

        Stansebiopsi gjøres som en fortsettelse av prosedyren. Det skal tas ut en sylinder av benet, som en liten kjerneboring.

        • Bruk en biopsikanyle
        • Gå inn på samme sted som ved aspirasjonen
        • Før biopsikanylen inn mot hoftekammen (crista posterior). Prøv å finne midtre del av kammen slik at man ikke starter biopsitakingen helt i kanten av hoftekammen.
        • Roter kanylen inn med et visst press inntil den får feste på hoftekammen. Unngå å skli inn i ubedøvet område.
        • Når kanylen har fått feste på hoftekammen, trekkes mandrengen ut, og kanylen dreies slik at den peker mot spina iliaca anterior superior og har en helning på cirka 15° oppover.
        • Spør pasienten om eventuelle smerter underveis. Smerter kan bety at man har en ugunstig retning på kanylen.
        • Hvis det begynner å gjøre vondt, må man stoppe innføringen. Har man kommet tilstrekkelig langt inn (2–3 cm), kan man avslutte prosedyren. Har man ikke kommet tilstrekkelig inn, kan man forsøke å endre retningen på kanylen. Hvis dette fortsatt gir smerter, bør kanylen trekkes ut. Eventuelt kan man gjøre nytt biopsiforsøk med nytt innstikk ved siden av det første.
        • Sett inn ”uttaksskje” i kanylen.
        • Roter biopsikanylen 2–3 omdreininger til begge sider for å ”skjære løs” biopsien
        • Trekk ut biopsikanyle med ”uttaksskje”
        • Komprimer godt
        • Ta forsiktig ut skjeen hvor biopsien ligger
        • Biopsien legges i saltvann
        • Vask pasienten ren for blodsøl. Ikke bruk sprit, da det fikserer blodet. Bruk sterile tupfere og NaCl eller kaldt vann.
        • Dra sammen kuttet med en strips. Unngå suturer slik at pasienten slipper nye konsultasjon for å fjerne disse. Suturer øker dessuten infeksjonsfaren.
        • Legg på selvheftende bandasje

        Pasienten kan gå tilbake til avdelingen eller hjem etter inngrepet.

        Oppfølging

        • Minimal risiko for komplikasjoner
        • Ved antikoagulasjon/trombocytopeni observeres det for lokal blødning - eventuell kompresjon
        • Bandasjen skal holdes ren og tørr i 4–5 dager - bruk dusjbandasje
        • Hvis strips er satt på kan disse fjernes etter 7 dager
        • Ellers ingen restriksjoner eller observasjoner
        • Informer pasienten om at han/hun kan ta Paracet® ved eventuelle smerter når bedøvelsen går ut.
        Benmargsaspirasjon og -biopsi fra hoftekamBenmargsaspirasjon og -biopsi fra hoftekamBenmargsaspirasjon og -biopsi fra hoftekamBenmargsaspirasjon og -biopsi fra hoftekam
        Benmargsaspirasjon og -biopsi fra hoftekamBenmargsaspirasjon og -biopsi fra hoftekamBenmargsaspirasjon og -biopsi fra hoftekamBenmargsaspirasjon og -biopsi fra hoftekam

        Spinalpunksjon for diagnostikk og intrathekal administrering av cytostatika

        Generelt

        En bør om mulig unngå å spinalpunktere ved:

        • Trombocyttverdier < 30 000 (gi først trombocytt-transfusjon)
        • Ved INR-verdier > 1,8. Gi eventuelt først octaplas eller konakion, men vei dette mot risiko ved opphevet antikoagulasjon. Effekten av konakion kommer først dagen etter. 
        • Ved lavmolekylært heparin kombinert med en platehemmende faktor, som Albyl-E®, Plavix®, Tielid®, ReoPro®, Aggrastat®. Konferer eventuelt med hematolog.
        • Dissiminert intravaskulær koagulasjon
        • Ved pågående fibrinolytisk behandling eller der slik behandling er avsluttet mindre enn 2 døgn tidligere
        • Hemofili C – Konferer med hematolog
        • Fullheparinisering

        Indikasjoner

        • Diagnostisk ved mistanke om sykdom i hjerne eller hjernehinner
        • Cytostatikabehandling intrathekalt, enten profylaktisk eller ved påvist sykdom

        Mål

        • Diagnostisere sykdom i spinalvæske
        • Behandle og forebygge sykdom og/eller CNS-affeksjon

        Utstyr

        • Skiftesett
        • Lumbalnål 
        • Introducernål 
        • Plaster
        • Sterile hansker
        • Bredspektret antiseptikum
        • Lokalanestetikum
        • 2 ml sprøyte med kanyle
        • Eventuelt 2 sterile 10 ml prøveglass (eventuelt flere v/behov) hvis det skal tas prøver av spinalvæsken
        • Dekkestykke

        Forberedelser

        • Informer pasienten om hvorfor og hvordan undersøkelsen skal gjøres.  
        • Oftalmoskoper pasienten før spinalpunksjonen hvis det er mistanke om forøket intrakranielt trykk.
        • Kontroller eventuell cytostatika umiddelbart før punksjonen.

         

        Gjennomføring

        • Pasienten ligger på siden i maksimalt flektert stilling eller sitter fremoverbøyd på sengekanten (”skyter katterygg”) - i denne stillingen blir ligamentum flavum tilgjengelig
        • Hjelp pasienten til å bli liggende i denne stillingen under hele undersøkelsen
        • Vask området med klorhexidin
        • Trekk en linje mellom hoftekammenes høyeste punkter - denne linjen krysser ryggraden rett over L4
        • Merk av området med en penn
        • Ved behov settes lokalbedøvelse
        • For å unngå duralekkasje, anbefales det å bruke tynn nål (25 G, det vil si 0,5 mm eller tynnere)
        • Injiser lumbalnålen mellom L3 og L4 (eller L4 og L5). Nøyaktig identifisering av injiseringsstedet er vanskelig.
        • Nålen stikkes inn på midtlinjen eller sideveis og vinkles horisontalt og sagittalt, tilstrekkelig til å komme gjennom ligamentum flavum i eller svært nær midtlinjen
        • Rimelig konstant motstand merkes i vevet inntil man treffer ligamentum flavum, som kan by på noe større motstand
        • Når nålen kommer inn i epiduralrommet merkes mindre motstand (som et lite ”knepp”) - avstand hud–durasekk er vanligvis 40–50 mm
        • Gå forsiktig videre gjennom dura-arachnoid mater
        • Dra forsiktig ut mandrengen og sjekk om det kommer spinalvæske - gjør dette sterilt, slik at det kan det gjentas om man er usikker på om man har gått inn på riktig sted
        • Dråpetakten på spinalvæsken som kommer ut overskrider sjelden 1 dråpe per sekund
        • De første dråpene lar man dryppe fritt da de kan være blodtilblandet etter stikkingen
        • Etter at ønsket mengde spinalvæske er tappet ut til eventuell prøve, kan cytostatika injiseres
        • Nålen fjernes og plasteret settes på
        • Pasienten hjelpes tilbake til flatt leie

        Celletelling og undersøkelse med hensyn til protein og glucose

        • 1 rør (uten tilsetning) med minimum 20 dråper (1 ml) merket spinalvæske til glucose, protein og celler
        • 1 rør med minimum 60 dråper (3 ml) til cytologi og flowcytometri

         

        Oppfølging

        Pasienten ligger flatt med overkroppen senket 20 grader i 2 timer når han/hun har fått cytostatika intrathekalt. Deretter skal pasienten ligge vannrett i 2 timer for å unngå hodepine.

        Ved hodepine

        • Flatt sengeleie til hodepinen er gått over
        • Rikelig væsketilførsel
        • Paracetamol som smertestillende (hvis ikke kontraindikasjoner)
        • Eventuelt 500 mg koffein i 1000 ml ringer over 4 timer
        • Varighet > 2-4 dager: Tett duralekkasjen med epidural ”blood patch” (kontakt anestesilege)
        Spinalpunksjon

        Behandling av leukemi

        Leukemi behandles i all hovedsak medikamentelt.

        Strålebehandling gis ved akutt leukemi dersom det er spredning til sentralnervesystemet, og i noen tilfeller ved allogen stamcelletransplantasjon med myeloablativ og ikke-myeloablativ forbehandling.

        Infertilitet

        Spørsmålet om de kan få barn etter kraftig cytostatikabehandling av stor betydning for yngre pasienter og deres partnere. Spørsmålet om nedfrysning av spermier skal derfor tas opp med pasienten før cytostatikabehandlingen startes, og tilbys dersom det er medisinsk forsvarlig før behandling iverksettes.

        Nedfrysning av ovarialvev hos pasient med leukemi diskuteres, men er i dag eksperimentelt. Man risikerer å fryse ned ovarialvev som er infiltrert med leukemiceller, og per i dag er det ikke metodikk for trygt å frembringe egg til befruktning.

         

         

        Kirurgi ved leukemi

        Kirurgi er svært sjelden som behandling ved leukemi.

        Medikamentell behandling av leukemi

        Akutt leukemi

        Prinsippet for behandlingen av akutt leukemi er å gi cytostatika for å redusere, og i beste fall, utrydde den leukemiske klonen.

        Behandling ved:

        Noen av kurene som gis ved denne krefttypen finnes i Nasjonalt register for medikamentell kreftbehandling.

        Kronisk leukemi

        Ved kronisk myelogen leukemi er det nå enighet om at nydiagnostiserte pasienter bør få imatinib som førstevalg i de fleste situasjoner. Man har foreløpig begrenset observasjonstid med tyrosinkinasehemmerbehandling, og allogen stamcelletransplantasjon er dokumentert å kurere sykdommen. Nye andregenerasjons tyrosinkinasehemmere er allerede registrert og tredjegenerasjons tyrokinasehemmere er under utvikling, transplantasjonsmetodene er under utvikling og nye data fra kliniske studier akkumuleres raskt. Algoritmer for behandling og responsevaluering er i kontinuerlig endring.

        Det anbefales at håndteringen av KML-pasienter gjøres i samråd med universitetssykehus.

        Ved kronisk lymfatisk leukemi er det ingen entydige holdepunkter for at sykdomsrettet behandling har livsforlengende effekt. Medikamentell behandling gis ved symptomgivende sykdom.

        Behandling ved:

        Noen av kurene som gis ved denne krefttypen finnes i Nasjonalt register for medikamentell kreftbehandling.

        Allogen stamcelletransplantasjon

        Allogen transplantasjon med stamceller fra HLA-identisk søskengiver etter benmargsutryddende behandling kan helbrede 60–70 % av voksne pasienter under 40 år med akutt myelogen leukemi bragt i første remisjon med kjemoterapi. Transplantasjonen brukes med andre ord som konsoliderende behandling i stedet for vanlig kjemoterapi. Hos pasienter over cirka 40 år er resultatene noe dårligere enn hos yngre pasienter.

        Ved leukemi i senere sykdomsfaser (akselerert fase av kronisk myelogen leukemi, annen remisjon eller begynnende residiv av akutt leukemi) er helbredelsesmuligheten dårligere (< 40 %). Ved mer avansert sykdom er sjansen for helbredelse under 10­–15 %.

        Dødelige komplikasjoner inntrer i større materialer hos minst 20–30 %, som regel innen få måneder, og øker med alderen og mer avansert sykdom og hyppigere ved bruk av ubeslektet enn vevstypeidentisk søskengiver.

        Ved akutt lymfatisk leukemi hos voksne oppnås med moderne kjemoterapi inntil 35 % fem års forventet residivfri overlevelse. Resultatene er bedre hos yngre enn hos eldre pasienter. De fleste steder utfører man allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon bare hos høyrisikopasienter. Voksne kan ikke helbredes med bare kjemoterapi etter residiv av akutt leukemi, men ved benmargsutryddende behandling og allogen stamcelletransplantasjon med HLA-forlikelig stamceller helbredes trolig 20–30 %

        Forskjeller mellom ikke-myeloablativ og myeloablativ allogen stamcelletransplantasjon

        Ved ikke-myeloablativ stamcelletransplantasjon unngår man som hovedregel alvorlig benmargsdepresjon, slimhinneskader og annen alvorlig organtoksisitet som følge av kondisjoneringen. Til gjengjeld får pasienten en kraftig immunosuppresiv behandling slik at man må være minst like mye på vakt overfor opportunistiske infeksjoner som ved myeloablativ transplantasjon, men ofte senere i forløpet.

        Videre vil forløpet av transplantat-mot-vert sykdom (GVHD) være annerledes, fordi akutt GVHD ofte oppstår, også etter dag 100, under eller etter nedtrapping av immunsuppresjon. Det kan da bli aktuelt med behandling.

        GVHD oppstår ofte når pasienten er i ferd med å konvertere fra blandet til full chimær status for T-celler.

        PROSEDYRER

        Behandling av akutt myelogen leukemi

        Generelt

        Akutt myelogen leukemi behandles med cytostatika som reduserer, og i beste fall utrydder den leukemiske klon. Forutsetningen for å oppnå langtidsoverlevelse eller helbredelse er at pasienten oppnår komplett hematologisk remisjon (KHR).

        KHR defineres som < 5 % blaster i en normocellulær benmarg i kombinasjon med tilnærmet normaliserte celletall i blodet. I praksis er dette bare oppnåelig etter infusjon av cytostatika med så høy doseintensitet at behandlingen blir livstruende. Det vil gi kraftig påvirkning av den normale hematopoiesen, slik at pasientene etter cytostatikabehandlingen, i perioder på en til flere uker, har benmargsaplasi med alvorlig neutropeni, trombopeni og anemi. 

        Pasientens alder er en veileder for hva man med rimelighet kan forvente å oppnå. Induksjonsbehandlingen er aktuell for pasienter under cirka 60 år, mens pasienter mellom 60 og 70 år kan behandles med kurativt siktemål i utvalgte tilfeller. Pasienter eldre enn 70 år vil i de fleste tilfeller være best tjent med god palliativ behandling. Et unntak er pasienter med akutt hypergranulær promyelocyttleukemi (M3).

        Behandling med kurativt siktemål skal skje ved hematologisk seksjon på regionsykehus eller ved velutstyrt sentralsykehus med egen seksjon for blodsykdommer, med gode blodbankressurser og forsvarlig vaktkompetanse, eventuelt i samarbeid med regionsykehuset.

        Indikasjon

        • Akutt myelogen leukemi 

        Mål

        • Sykdomskontroll hematologisk, eventuelt cytogenetisk og molekylært.
        • Kurasjon

         

        Norsk selskap for hematologi. Akutt myelogen leukemi, handlingsprogram [Online]. Februar 2007 [hentet 15. april 2007]; tilgjengelig fra: URL: http://www.legeforeningen.no/asset/15380/1/15380_1.doc

        Behandlingsplan

        Enkelte pasientgrupper tar erfaringsmessig mer skade enn gavn av de kraftigste cytostatikakurene. Behandlingen er som hovedregel observasjon eller behandling med mindre potente cytostatikakurer. Dette gjelder:

        • Pasienter over cirka 70 år, eller pasienter under 70 år med svekket allmenntilstand som ikke skyldes leukemien eller med andre alvorlige sykdommer i tillegg til leukemi.
        • Eldre pasienter med visse former for akutt myelogen leukemi man erfaringsmessig vet som regel er refraktære for kraftige cytostatikakombinasjoner. Slike former er den terminale akutte leukemi som oppstår under behandling av enkelte andre sykdommer som for eksempel polycythemia vera, myelofibrose, aplastisk anemi, myelodysplastisk syndrom (MDS), etter behandling for Hodgkin eller non-Hodgkin lymfom og myelomatose.

        Med disse unntak vil man gi kombinasjoner av cytostatika til alle pasienter med akutt myelogen leukemi, men behandlingen differensieres med hensyn til alder, pasientens generelle allmennttilstand og komorbiditet.

        Behandlingsprogram

        Cytarabin (cytosin arabinosid) inngår i alle cytostatikakombinasjoner gitt for å indusere remisjon ved akutt myelogen leukemi.  

        Behandlingsprogram for akutt myelogen leukemi < 60 år
        Medikament Administrasjonsmåte

        Kur 1A

         
        Daunorubicin 50 mg/m2 dag 1, 2, 3 intravenøs infusjon
        Cytosin arabinosid 200 mg/m2 dag 1–7 intravenøs infusjon over 24 timer
        Kur 1B gis hvis ikke margaplasi og < 5 % blaster i margutstryk 14 dager etter start

        Kur 1B

         
        Daunorubicin 50 mg/m2 dag 1, 2 intravenøs infusjon
        Cytosin arabinosid 200 mg/m2 dag 1–5 intravenøs infusjon over 24 timer
        Konsoliderende behandling: Kur 2–5 forutsatt KHR etter kur 1A, eventuelt 1A + 1B

        Kur 2-5

         
        Cytosin arabinosid 3 g/m2 x 2 dag 1,3, 5 intravenøs infusjon over 3 timer

        Ved FAB-undergruppe M3, gis et noe modifisert regime og i tillegg vitamin A derivatet alltransretinsyre (ATRA).

        Cytarabin kombinert med idarubicin er omtrent like effektivt som daunorubicin i ekvipotent dose, når det gjelder å bringe pasientene i remisjon.

        Komplett hematologisk remisjon

        Remisjonskriterier:

        • B-neutrofile > 1 x 109/l
        • trombocytter > 100 x 109/l
        • ikke behov for blodtransfusjon
        • < 5 % blaster i normocellulært benmargsutstryk
        • fravær av ekstramedullær leukemi

        Alle pasienter under 60 år og deres søsken, foreldre og noen ganger barn, skal vevstypes etter oppnådd remisjon. Alle pasienter som oppnår komplett hematologisk remisjon (KHR), må få ytterligere behandling (konsoliderende behandling (kur 2-5)), ellers vil de nesten uten unntak få tilbakefall av sykdommen. Dette behandlingsregimet gir komplett hematologisk remisjon (KHR) hos cirka 80 % av pasientene, og 4 års residivfri overlevelse på 40–45 %. 4 års residivfri overlevelse hos pasienter med t(8;21) og Inv(16) er 70–80 %. Pasienter med høy residivrisiko ut fra cytogenetiske avvik har omlag 20 % residivfri overlevelse.

        Pasienter som har familiedonor blir tilbudt allogen stamcelletranplantasjon i første KHR unntatt pasienter med gunstige prognostiske tegn. Det legges avgjørende vekt på cytogenetiske avvik i leukemicellene på diagnosetidspunktet. Hos enkelte pasienter med høyrisikokriterier, som ikke har familegiver, er det aktuelt å starte søk etter ubeslektet giver.

        Hos pasienter som er i komplett hematologisk remisjon eller delvis remisjon må benmarg og blodverdiene alltid kontrolleres før ny kur. Det er viktig å være oppmerksom på at pasienter som mottar aggressiv kombinasjonsbehandling sjelden har helt normale blod- og benmargsfunn selv om de er i komplett hematologisk remisjon. Blod- og benmargsforandringene er da ikke uttrykk for leukemi, men følger av behandlingen.

        Pasienter over 60 år

        Hos pasienter over 60 år er hverken høydosert cytarabin som konsoliderende behandling eller allogen stamcelletransplantasjon med myeloablativ forbehandling i første remisjon aktuelt på grunn av den høye risikoen for behandlingsrelatert toksisitet og død. Alle pasienter må vurderes individuelt. Et alternativ er å gi 2–4 kurer med kombinasjoner av cytostatika der amsakrin, etopsid, mitoxantron og cytarabin inngår, avpasset etter pasientens respons og de toksiske skader som eventuelt ses. Andre regimer er også i bruk. Det er ikke vist at noe regime er det klart beste.

        Refraktær sykdom og residiv under pågående behandling

        Disse pasientene har dårlig prognose, og per i dag bør man som hovedregel gi palliativ behandling med transfusjoner, antibiotika ved infeksjoner, og cytostatikakombianasjoner med sikte på å bremse sydommen. Pasienter som har egnet familiegiver og ikke er transplantert i første remisjon er kandidater for allogen stamcelletransplantasjon ved begynnende residiv, og bør derfor følges nøye. Transplantasjon med ubeslektet giver i begynnende residiv er ikke gjennomførbart av praktiske grunner.

        Forberedelser

        Ved diagnose:

        • Informasjon om sykdom, behandling og bivirkninger
        • Kartlegging av familiære donorforhold
        • Innleggelse av sentralt venekateter

         

        Gjennomføring

        Høydosert cytarabin er standardbehandling etter oppnådd remisjon til pasienter < 60 år og gis som gjentatte kurer med cirka 4 ukers mellomrom, tilsammen 4 kurer.

        Det finnes andre alternativer, inkludert høydosebehandling med autolog stamcellestøtte. Disse er ikke så langt vist å gi bedre resultater.

        Oppfølging

        Intensiv cytostatikabehandling fører til betydelig granulocyto- og trombocytopeni. Det er derfor påkrevd med hyppige blodkontroller.

        Mens pasienten ligger på sykehus og får aggressiv kombinasjonsbehandling og mellom de senere kurene skal hemoglobin, antall stav- og segmentkjernete granulocytter samt blodplater kontrolleres minst to ganger per uke etter kuren frem til benmargsregenerasjon.

        Konsolideringskurene gir også benmargsaplasi i 1–2 (3) uker. Det er en viss risiko for alvorlig CNS-toksisitet av de høye dosene cytarabin som ikke må gis til pasienter over 60 år, og man må også være forsiktig hos pasienter med lever- og/eller nyreaffeksjon.

        Bivirkninger

        Under den den intensive behandlingsperioden vil pasienten i perioder på flere uker, av og til måneder, være innlagt på sykehus på grunn av komplikasjoner av behandlingen i form av infeksjoner, transfusjonsbehov og/eller organsvikt.

        En så kraftig cytostatikabehandling vil dessverre føre til at enkelte pasienter dør av sepsis eller andre komplikasjoner i løpet av de første månedene, særlig gjelder dette eldre pasienter.

        Liberal bruk av trombocyttkonsentrater i kombinasjon med optimale doser av antimikrobielle midler mot bakterier og sopp er en forutsetning for forsvarlig behandling.

        Ernæring

        Ernæringsproblemer oppstår i større eller mindre grad hos pasienter som får denne behandlingen. Det skyldes kvalme, oppkast, mukositt, diaré, tørr munn, smerter, obstipasjon og forandring i lukt- og smakssansene. Mange vil ha behov for intravenøs ernæring. God kostholdsveiledning er viktig.

        Mukositt

        Mukositt, både i munn og andre slimhinner oppstår ofte når blodverdiene er på sitt laveste. Det er individuelt hvor sår man blir i munnen. Såre slimhinner i munnen er ikke bare en inngangsport for bakterier, men det kan også være smertefullt. Det gjøres forbyggende munnstell under hele behandlingen.

        Kvalme

        Kvalme bedres gjerne 1-2 dager etter avslutningen av kur. Noen pasienter har vedvarende plager ofte med multifaktoriell etiologi.

        Håravfall 

        Håravfall vil komme 2–3 uker etter start av cytostatikabehandling. Det faller gjerne av i dotter. 

        Residiv etter avsluttet behandling

        Ved residiv er muligheten for å oppnå ny remisjon med det opprinnelige induksjonregimet anslagsvis 30–50 % med bedre resultat jo lengre det er gått etter avsluttet behandling. Dersom residiv oppstår mer enn 12 måneder etter avsluttet behandling, vil man derfor vanligvis anbefale at det opprinnelige induksjonsregime prøves først.

        Pasienter som får residiv i løpet av det første året etter avsluttet behandling, vil sjelden oppnå remisjon med det opprinnelige induksjonsregimet, og prognosen er dårlig. Behandlingen legges opp individuelt.

        Dersom pasienter under cirka 60 år oppnår ny KHR er allogen stamcelletransplantasjon aktuelt, hvis det finnes egnet familie donor, transplantasjon med en ubeslektet donor kan også være aktuelt.

        Behandling av akutt lymfatisk leukemi

        Generelt

        Prinsippet for behandling av akutt lymfatisk leukemi er å gi cytostatikaterapi som reduserer, og i beste fall utrydder den leukemiske klon.

        Omtrent halvparten av pasientene faller i en aldersgruppe der kraftig cytostatikabehandling kan forventes å gi nytteeffekt, i beste fall helbredelse av sykdommen. Pasientens alder er i praksis en brukbar veileder for hva man med rimelighet kan forvente å oppnå. Forutsetningen for å oppnå langtidsoverlevelse eller helbredelse er at pasienten oppnår komplett hematologisk remisjon (KHR) definert som < 5% blaster i en normocellulær benmarg i kombinasjon med tilnærmet normaliserte celletall i blodet.

        I praksis er dette bare oppnåelig etter infusjon av cytostatika med så høy doseintensitet at behandlingen blir livstruende. Det vil si kraftig påvirkning av den normale hematopoiesen, slik at pasientene etter cytostatikabehandlingen, i perioder på en til flere uker, har benmargsaplasi med alvorlig neutropeni, trombopeni og anemi. 

        Det aller kraftigste behandlingsprogrammet er aktuelt for pasienter under cirka 60 år, mens pasienter mellom 60 og 70 år kan behandles med kraftig induksjonsbehandling med kurativt siktemål i utvalgte tilfeller. Pasienter eldre enn 70 år vil i de fleste tilfeller være best tjent med god palliativ behandling.

        Diagnostikken og behandlingen hos alle pasienter som skal ha kraftig behandling, skal skje ved hematologisk seksjon på regionsykehus eller ved velutstyrt sentral sykehus med spesialist i blodsykdommer, med gode blodbankressurser og forsvarlig vaktkompetanse, eventuelt i samarbeid med regionsykehuset.

        Indikasjon

        • Akutt lymfatisk leukemi 

        Mål

        • Hematologisk, eventuelt cytogenetisk og molekylær sykdomskontroll.
        • Kurasjon

        Norsk selskap for hemtaologi. Handlingsprogram for diagnostikk og behandling av akutt lymfoblastisk leukemi/lymfoblastisk lymfom og burkitt lymfom leukemi hos voksne [Online]. Mars 2006 [hentet 15. april 2007]; tilgjengelig fra: URL:http://www.legeforeningen.no/asset/33493/1/33493_1.doc

        Behandlingsplan

        Behandlingen er basert på Hammersmith 82-regimet, som i oppdaterte tall gir gode resultater for total overlevelse. Ved sjeldne varianter av sykdommen er dokumentasjonen av dette regimet usikker, og det er derfor angitt andre alternativer.

        Pasienter med akutt lymfatisk leukemi er som regel ikke kandidater for allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon fordi resultatene med kjemoterapi er gode. Det viktigste unntaket er pasienter med påvist Philadelphiakromosom og/eller BCR-ABL-fusjonstranskript i leukemicellene. Disse anbefales imatinibholdig regime og allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon. Det finnes også andre prognostiske faktorer.

        Overvåkning av minimal restsykdom (MRD) i marg anbefales hos pasienter < 60 år der allogen stamcelletransplantasjon kan bli aktuelt, men hvor indikasjonen er uklar ut fra tradisjonelle risikofaktorer.

        Hammersmith 82

        Behandlingen av akutt lymfatisk leukemi består av en induksjonsfase på 16 uker og deretter vedlikeholdsbehandling i tre år.

        Induksjonsbehandling

        • Vincristin 2 mg intravenøst dag 1 i uke 1–5
        • Doxorubicin 30 mg/m2 intravenøst dag 1 uke 2, 3 og 4
        • Asparginase 10000 µ/m2 intravenøst hver dag i uke 2 og 3
        • Metotrexat intrathekalt 15 mg dag 1 i uke 3, 5, 7, 10, 12, 14 og 16
        • Cyklofosfamid 750 mg/ m2 intravenøst dag 1 i uke 3 og 5
        • Prednisolon 40 mg/m2 per os daglig uke 1–4, netrapping til seponering i uke 5
        • DTC (RAT):
          • Daunorubicin 50 mg/m2 intravenøst dag 1, 3 og 5 uke 7
          • Cytosar 200 mg/ m2/ 24 t dag 1–5 uke 7
          • Thioguanin 150 mg/m2 per os dag 1–5 uke 7
        • Metotrexat 1500 mg/m2 intravenøst med kalsiumfolinatredning uke 10 og 12
        • Merkaptopurin 35 mg/m2 per os daglig uke 10–16

        Benmargsundersøkelse gjøres uke 4–5, før DTC, og med MRD-undersøkelse i uke 16. Det er ofte nødvendig med modifikasjon av doseintensitet på grunn av alvorlige bivirkninger.

        Vedlikeholdsbehandling (x 13)

        • Dexametason 6 mg/m2 per os daglig uke 1–3
        • Vincristin 2 mg intravenøst dag 1 uke 1–3
        • Doxorubicin 30 mg/m2 intravenøst dag 1 uke 2
        • Cyklofosfamid 600 mg/m2 intravenøst dag 1 uke 3
        • Metotrexat 15 mg/m2 per os daglig 3–5 dager uke 4
        • Merkaptopurin 70 mg/m2 per os daglig uke  5–8
        • Metotrexat 15 mg/m2 3–5 dager uke 8
        • Merkaptopurin 80 mg/m2 per os daglig uke 9–11
        • Metotrexat 15 mg/m2, 3–5 dager uke 12 

        Under de to første vedlikeholdssyklusene gis månedlig intraspinal metotrexat 15 mg, slik at totalt antall intraspinale injeksjoner blir 13. Dette gjøres for å forebygge CNS leukemi.

        Vinkristin kan ofte ikke gis fullt ut på grunn av polyneuropati.

        Under vedlikeholdsbehandlingen tilstrebes en moderat benmargshemming (neutrofile granulocytter holdes mellom 0,5–1,5 x 109/l).

        Under de 3 siste vedlikeholdskurene erstattes doxorubicin med cytarabin for å unngå for høy akkumulert antracyklindose.

        Dersom det oppstår livstruende infeksjoner eller livstruende toksisitet som følge av benmargshemmingen bør behandlingsintensiteten dempes noe. Men det tilstrebes å følge det intensive regimet i størst mulig grad.

        Behandling av eldre (over cirka 60)

        Eldre pasienter med akutt lymfatisk leukemi har erfaringsmessig mer skade enn gavn av de kraftigste cytostatikakurene. Behandlingsmålet er palliativt hos de aller fleste.

        Man vurderer om det er mulig å gjennomføre intensiv cytostatikabehandling; Vanlig ALL-protokoll (Hammersmith) kan brukes som utgangspunkt med eventuelt dosereduksjon og forkorting. Stopp vinkristin ved nevropati. Asparaginase kan sløyfes hos noen. Høydose metotrexat tåles dårlig av eldre, maks 500 mg/m2.

        Ved oppådd remisjon etter induksjon overveies direkte overgang til forenklet vedlikehold (6 merkaptopurin + eventuelt metotreksat), uten konsolidering.

        Pasienter over cirka 60 år tåler erfaringsmessig ofte tung kjemoterapi dårlig, men de kan ha nytte av imatinib, i hverfall en periode, ved Ph+ (BCR-ABL+) akutt lymfatisk leukemi.

        OPAL eller VAD regimet brukes av noen som et palliativt induksjonsregime ved akutt lymfatisk leukemi hos gamle pasienter med nedsatt funksjonsstatus.

        Akutt lymfatisk leukemi i sentralnervesystemet

        Ved blaster i spinalvæske gis intrakekal metotrexat 15 mg 2 x per uke til spinalvæsken er blastfri, deretter ukentlig for eksempel 4 ganger.

        Deretter gjenopptas CNS-profylakse etter protokoll, dersom responsen har vært god.

        Systemisk behandling fortsettes etter protokoll.

        Det bør gis minst 8 intratekale cytostatikainjeksjoner med ikke mer enn 1 måneds mellomrom etter at spinalvæsken er blastfri.

        Ved hjerneaffeksjon overveies CNS-bestråling 24 Gy når remisjon er oppnådd.

        Ved palliativ situasjon kan cytarabin med depotegenskaper overveies for å redusere antall injeksjoner.

         

         

         

        Forberedelser

        • Informasjon om sykdom, behandling og bivirkninger
        • Kartlegging av familiære donorforhold
        • Innleggelse av sentralt venekateter

        Gjennomføring

        Akutt pre- og pro-B-lymfoblastisk leukemi

        Cirka 18–60 år :

        • vanlig ALL-protokoll (Hammersimth 82).

        Akutt T-lymfoblastisk leukemi

        Cirka 15–60 år:

        • vanlig ALL-protokoll (Hammersmith 82), alternativt hyper CVAD

        Dokumentasjonen for effekt av Hammersmith-82 er noe svakere her enn ved pre- og pro-B-ALL, og alternativene likestilles. 

        Bukitts lymfom/leukemi

        GMALL B-ALL/NHL 2002 med rituximab.

        Spesielt ved Burkitts lymfom/leukemi foreligger det ofte en meget rask behandlingsrespons og dermed høy risiko for utvikling av tumorlysesyndrom.

        Ph+ (BCR/ABL+) akutt lymfatisk leukemi

        Hyper-CVAD kombinert med imatinib, med allogen stamcelletransplantasjon så fort som mulig i første komplette remisjon. Dersom man velger å behandle, kan man hos eldre pasienter bruke imatinib alene eller kombinert med steroider som induksjon på palliativ indikasjon. 

         

         

        Oppfølging

        Intens cytostatikabehandling fører til betydelig granulocyto- og trombocytopeni. Det er derfor påkrevd med hyppige blodkontroller.

        Mens pasienten ligger på sykehus og får aggressiv kombinasjonsbehandling og mellom de senere kurene skal hemoglobin, antall stav- og segmentkjernete granulocytter samt blodplater kontrolleres minst to ganger per uke etter kuren frem til benmargsgenerasjon.

        Bivirkninger

        Under den den intensive behandlingsperioden vil pasienten i perioder på flere uker, av og til måneder, være innlagt på sykehus på grunn av komplikasjoner av behandlingen i form av infeksjoner/transfusjonsbehov/organsvikt. Det blir brukt store mengder antibiotika og blodprodukter.

        Liberal bruk av trombocyttkonsentrater i kombinasjon med optimale doser av antimikrobielle midler mot bakterier og sopp er en forutsetning for forsvarlig behandling. En så kraftig cytostatikabehandling vil dessverre føre til at enkelte pasienter dør av sepsis eller andre komplikasjoner i løpet av de første månedene, særlig gjelder dette eldre pasienter.

        Ernæring

        Ernæringsproblemer oppstår i større eller mindre grad hos pasienter som får denne behandlingen. Det skyldes kvalme, oppkast, mukositt, diaré, tørr munn, smerter, obstipasjon og forandring i lukt- og smakssansene. Mange vil ha behov for intravenøs ernæring.

        Smerter

        Vinkristin kan gi neuromuskulære manifestasjoner. Ofte starter det med sensoriske forstyrrelser og parestesier. Neurittsmerter og senere alvorlige motoriske forstyrrelser kan opptre ved forsatt behandling. De neuromuskulære bivirkningene er muskelsvakhet, muskelatrofi, bortfall av dype senreflekser, bensmerter og gangvansker som noen ganger er betydelige, kjevesmerter, svelgsmerter og obstipasjon. Vinkristin kan også føre til ptose. Bivirkningene er som regel helt eller delvis reversible, men det kan hos enkelte vedvare lenge.

        Mukositt

        Mukositt, både i munn og andre slimhinner oppstår ofte når blodverdiene er på sitt laveste. Det er individuelt hvor sår man blir i munnen. Såre slimhinner i munnen er ikke bare en inngangsport for bakterier men det kan også være smertefullt. Det gjøres forbyggende munnstell under hele behandlingen. Såre slimhinner gir også smerter.

        Kvalme

        Kvalme gir seg gjerne 1–2 dager etter cytostatikatilførsel. De ulike cytostatika gir varierende grad av kvalme, og av de mest kvalmefremkallende stoffene i denne protokollen er doxorubicin, daunorubicin og cyklofosfamid.

        Gastritt

        På grunn av store steroiddoser er pasienten utsatt for gastritt/ulcus. Man bruker derfor rutinemessig H2-blokker eller protonpumpehemmer profylaktisk ved høye steroiddoser. 

        Endret utseende

        Håravfall vil komme 2–3 uker dager etter start av cytostatikabehandling. Det faller gjerne av i dotter. 
        Pasienten vil ofte få cushingutseende på grunn av bruken av steroider. 

        Endret selvbilde

        Behandlingen er ofte en stor belastning for pasienten, både fysisk og psykisk. Dette kan endre pasientens selvbilde.

        Kriterier for remisjon

        Komplett remisjon defineres som:

        • Hb > 10 g/dl
        • granulocytter > 1,5 x 109/l
        • trombocytter > 100 x 109/l
        • ingen blaster i perifert blod, spinal væske og fravær av tidligere affiserte ekstramedullære lokalisasjoner.
        • benmargen skal ha trilinær hematopoiese og blastceller < 5 %

        Residiv

        Residiv fra tidligere komplett remisjon diagnostiseres når blastceller med typisk utseende og immunfenotype utgjør  5 % eller mer i benmarg, eller påvises i spinalvæske eller andre ekstramedullære lokalisasjoner.

        Andre behandlingsalternativerr:

        • Autolog stamcellestøtte (HMAS) i første remisjon
          • Ved akutt T-lymfatisk leukemi med standard risiko kan HMAS vurderes som alternativ til vedlikeholdsbehandling i spesielle tilfeller.
          • Allogen stamcelletransplantasjon

          Behandling av kronisk myelogen leukemi

          Generelt

          Kronisk myelogen leukemi debuterer oftest i en fredelig kronisk fase som, før behandling med imatinib ble innført, progredierte i løpet av 4-6 år via en akselerert fase til akutt leukemi.

          I akselerert fase øker antallet blaster og basofile granulocytter i perifert blod, parallelt tiltar symptomene. Tilstanden er da vanskeligere å behandle. Denne fasen kan vare inntil ett år og går over i blastfase (transformasjon). Sykdomsbildet er da akutt leukemi der immunfenotypen kan være lymfoblastisk, myeloblastisk, blandet eller udifferensiert. Prognosen er i slike tilfeller dårlig.

          Tyrosinkinasehemmerene imatinib, dasatinib og nilotinib er de mest effektive medikamentene til behandling av kronisk myelogen leukemi. Allogen stamcelletransplantasjon (myeloablativ/ikke-myeloablativ) er den eneste behandlingsmetoden som med sikkerhet kan kurere sykdommen men metoden er risikabel og ikke lenger aktuell som førstelinjebehandling.

          Behandling med hydroksyurea gir lengre overlevelse enn busulfan. Interferon-a gir omtrent halvannet års gjennomsnittlig forlenget overlevelse sammenlignet med hydroksyurea (HU) gitt fra sykdomsdebut i kronisk fase.

          Indikasjon

          • Kronisk myelogen leukemi 

          Mål

          • Sykdomskontroll på hematologisk, cytogenetisk og molekylært nivå
          • God livskvalitet
          • Hindre progresjon av sykdommen og livsforlengelse

           

          Bakgrunn

          Førstelinjebehandling i kronisk fase

          Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) er førstevalg og behandlingen bør startes straks diagnosen er sikker, selv om pasienten ikke har symptomer. Det er registrert tre TKI; Imatinib (Glivec),  Dasatinib (Sprycel) og Nilotinib (Tasigna) som er godkjente som førstelinjebehandling ved KML.  Den best utprøvede er Imatinib som har revolusjonert behandlingen av KML. Dasatinib og Nilotinib er sammenlignet med Imatinib ved nydiagnostisert KML i kronisk fase. Begge midlene gir raskere og dypere responser enn Imatinib, molekylært og cytogenetisk men har antagelig noe mer langtidsbivirkninger.

          Det er to strategier for TKI behandling ved diagnose:

          • Imatinib fra start med raskt skifte ved dårlig respons.
          • Dasatinib eller Nilotinib for å oppnå rask og dyp respons. Bivirkningsprofilene på disse medikamentene er ulik og må veies inn i valget av startegi.

          Pasienter med kort forventet overlevelse uavhengig av leukemien, vil kunne oppnå god sykdomskontroll med hydroxyurea.

          Dersom det er indikasjon for å starte behandling før diagnosen er bekreftet (leukostase, og/eller svært høye trombocyttverdier), kan man starte med hydroxyurea. Medikamentet kan gis sammen med TKI initialt om det er behov for å senke celletallet raskt.

          Ved behandlingsstart er det viktig med rikelig væskeinntak og urinsyresenkende behandling som tumorlyseprofylakse.

          Imatinib

          Imatinib mesylat er et aminopyrimidin som målrettet og relativt spesifikt hemmer BCR-ABL-tyrosinkinasen ved konkurrerende binding til det ATP (adenosintrifosfat)-bindene "setet" på BCR-ABL.

          Imatinib ble i 2002 registrert i EU som førstelinjebehandling ved nydiagnostisert kronisk myelogen leukemi i kronisk, akselerert og blastfase.

          Hemming av BCR-ABL, i motsetning til cytostatika og interferon, griper direkte inn i sykdommens patogenese, og er målrettet terapi basert på molekylærbiologisk kunnskap.

          Imatinib dreper ikke leukemiske stamceller og utrydder derfor ikke sykdommen i den forstand at alle leukemicellene fjernes. Imatinibbehandling er derfor i de fleste tilfeller livslang behandling.

          Imatinibresistens

          Anslagsvis 30–40 % av kronisk myelogen leukemi pasientene vil enten ikke tolerere imatinib, ikke ha ønsket effekt (primærresistens) eller miste responsen (sekundær resistens). Disse har behov for alternativ behandling. Den høye andelen av komplett cytogenetisk respons (CCyR) i kronisk fase på imatinibbehandling, har nødvendiggjort mer sensitiv molekylær monitorering med kvantitativ PCR-teknikk for å vurdere grad av respons og fange opp tap av respons tidlig.

          Primær resistens

          Primær resistens kan ha flere årsaker som amplifisering av BCR-ABL-genet, konstitutiv aktivering av kinaser lengre nede i signalveiene som "SRC-aktivering", tap av p53 eller klonal evolusjon med andre genforandringer.

          Sekundær resistens

          Ved sekundær resistens vet man i dag at det i mer enn 50 % av tilfellene foreligger punktmutasjoner, som gir aminosyreutskiftninger i eller ved det imatinibbindende "setet" i BCR-ABL-molekylet. Disse kan enten direkte interferere med imatinibbinding eller gi konformasjonsendringer som resulterer i at imatinib ikke lenger kan binde.

          Noen resistens mutasjoner kan behandles ved å øke dosen slik at konkurranseforholdet mellom ATP (adenosintrifosfat) og medikamentet endres. Andre vil man ikke kunne overkomme med effekten av doseøkning. Det er også holdepunkter for at enkelte mutanter får en så stor vekstfordel siden imatinib hemmer alle umuterte KML-celler, at imatinibbehandlingen i slike sjeldne tilfeller kan disponere for progresjon av sykdom.

          De fleste resistensmutasjonene er tilstede i KML-subkloner allerede ved diagnose, andre selekteres frem under behandlingen. Ikke alle mutasjoner er av klinisk betydning.

          Sekundær resistens er sjelden om man starter med imatinib ved diagnose, men hyppigere om pasienten har en såkalt sen kronisk fase når man starter imatinibbehandlingen. Det er derfor antagligvis viktig å starte imatinib behandling tidlig.

          Andregenerasjon BCR-ABL-hemmere

          Basert på BCR-ABL og imatinibs tredimensjonale struktur har man kunnet konstruere andregenerasjon tyrokinasehemmere (2TKI) som ikke er like følsomme for de kjente resistensmutasjonene for effekt. Tre 2TKI er registrert, dasatinib, nilotinib og bosutinib. De to første er godkjent som førstelinjebehandling, bosutinib så lang først som annenlinjebehandling. Heller ikke disse har effekt ved alle mutasjoner, for eksempel T315I-mutasjonen.

          Nye tyrosinkinasehemmere er under utprøvning og ponatinib, en tredjegenerasjons TKI, er nylig registrert og har effekt ved blant annet T3151 ABL mutasjonen.

          Allogen stamcelletransplantasjon

          Ved bruk av familiedonor kan man regne med at cirka 70 % av de pasientene som transplanteres (myeloablativ/ikke-myeloablativ forbehandling) i første kroniske fase, helbredes. Ved bruk av ubeslektet donor er tallet cirka 50 %. Mortaliteten knyttet til transplantasjon er imidlertid relativt høy på kort sikt og dette er hovedinnvendingen mot å velge metoden som førstelinjebehandling.

          Basert på registerdata kan man estimere overlevelsessjanser og transplantasjonsrelatert mortalitet ut fra følgende uavhengige risikofaktorer:

          • sykdomsfase
          • alder
          • donors vevsforlikelighet med pasienten
          • donors kjønn (kvinnelig donor til mannlig pasient er ugunstig)
          • tid fra diagnose

          I sjeldne tilfeller ved kronisk myelogen leukemi der det foreligger høy risiko for sykdomsprogresjon og relativ lav risiko ved transplantasjon, kan allogen stamcelletransplantasjon som førstelinjebehandling være aktuelt. Imatinib bør for de aller fleste være førstelinjebehandling ved KML i kronisk fase.

          Det anbefales at alle KML-pasienter i utgangspunktet vurderes som potensielle transplantasjonskandidater, og at familiedonorforholdene kartlegges (HLA-typing) raskt dersom primærbehandlingen svikter.

           

           

          Forberedelser

          • Informasjon om sykdom, behandling og bivirkninger
          • Risikostratifisering
          • Kartlegge søsken donorforhold
          • Vurdere behandlingsalternativer

           

           

          Gjennomføring

          Flere substanser kan hemme tyrosinkinasen BCR-ABL, og den best utprøvde hemmeren er imatinib. Imatinib, dasatinib og nilotinib er godkjente for førstelinjebehandling.

          Behandling med tyrosinkinasehemmere (TKI)

          Kronisk fase

          Imatinib, dasatinib og nilotinib  er primærbehandling til voksne pasienter med Ph+ og/eller BCR-ABL-positiv kronisk myelogen leukemi.

          Anbefalt dose i kronisk fase er imatinib 400 mg/dag, dasatinib 100 mg/dag og nilotinib 300 mg x 2/dag.

          Dersom en pasient i kronisk fase fortsatt behandles med hydroxyurea eller interferon er det vanligvis grunn til å forsøke et bytte til TKI dersom det ikke foreligger komplett cytogenetisk respons (CCyR).

          Akselerert fase

          Ved sykdomsdebut i akselerert fase gis høydose imatinib, det vil si  600–800 mg/dag. Pasienter < 55–60 år med stamcelledonor er aktuelle for allogen stamcelletransplantasjon i akselerert fase

          Blastfase

          Ved sykdomsdebut i blastfase vil man oftest oppfatte tilstanden som akutt leukemi og behandle deretter. Påvises BCR-ABL eller Ph+ bør man vurdere å legge til, eventuelt skifte til høydose imatinib. Dosen er da 600–800 mg/dag.

          Utvikling av blastkrise under imatinibbehandling representerer terapisvikt. Doseøkning til 800 mg, andregenerasjon tyrokinasehemmere, eventuelt kombinert med konvensjonell induksjonsbehandling for akutt leukemi, bør overveies avhengig av ABL-mutasjonsstatus og immunfenotype.

          Det er viktig å skille mellom myeloid og lymfoid blastfase ved å anvende vanlig mikroskopi supplert med cytokjemi og immunfenotyping. Myeloid blastfase er hyppigere enn lymfoid.

          All annen behandling enn transplantasjon har kort tidshorisont, og dersom pasienten kan gjøres transplanterbar er dette målet for behandlingen.

          Allogen stamcelletransplantasjon i blastfase inngår ikke i det norske stamcelleprogrammet fordi resultatene internasjonalt er meget dårlige. Pasientene må ha oppnådd ny kronisk fase dersom transplantasjon skal vurderes, også da er det stor residivrisiko.

          Dårlig TKI respons eller progresjon

          Ved alle former for dårlig respons eller progresjon på TKI behandling er det aktuelt med allogen stamcelletransplantasjon hos pasienter < 60–65 år. Behandling bør diskuteres med regionsykehus, og det anbefales liberal henvisningspraksis for vurdering i Norsk gruppe for allogene stamcelletransplantasjoner.

          Interferon

          Behandling med interferon (IFN) som monoterapi eller i kombinasjon med cytarabin forlenger overlevelsen med i gjennomsnitt 18 måneder. Behandlingen er i dag aktuell ved TKI toleranse eller -resistens hos pasienter som ikke er aktuelle for allogen stamcelletransplantasjon. Ved lav risiko for progresjon ved diagnose og komplett cytogenetisk respons på INF er det rapportert 10 års overlevelse på 70 %. Problemet er at få oppnår komplett cytogenetisk respons med interferonbehandling. Forskjellige kombinasjoner med TKI og IFN og/eller cytarabin er under vurdering i kliniske studier. Interferon er foretrukket behandling om man må behandle sykdommen i graviditet.

          Hydroxyurea og busulfan

          Hydroxyurea (HU) har erstattet busulfan. Det har bedre effekt og er lettere å styre. HU kan kombineres med TKI ved diagnose om det er behov for rask reduksjon av leukocyttallet med senere overgang til TKI som monoterapi. Forøvrig kan bruk av HU kan være indisert hos gamle og svekkede personer, samt som palliativ behandling ved sviktende tyrosinkinasehemmerbehandling hos pasienter som ikke er aktuelle for transplantasjon, interferonbehandling eller studieinklusjon. Behandlingsmålet er å bringe pasienten i en stabil kronisk fase. Busulfan er fortsatt aktuelt til noen få pasienter der annen terapi er uegnet.

          Oppfølging

          Bivirkninger

          Imatinib

          Bivirkningene ved imatinibbehandling har så langt vært milde. De hyppigste bivirkningene er:

          • hematologisk toksisitet; anemi, neutropeni og trombocytopeni
          • stigning i transaminaser 
          • perifere ødemer
          • utslett
          • muskelkramper

          Dasatinib

          De hyppigste bivirkninger ved dasatinib er:

          • plevra- og/eller pericardvæske
          • interstitielle lungeinfiltrater
          • colitt
          • enkelte tilfeller av pulmonal arteriell hypertensjon beskrevet

          Nilotinib

          De hyppigste bivirkninger ved nilotinib er:

          • leveraffeksjon
          • pancreatitt
          • diabetes
          • påvirkning av lipidprofil
          • enkelte tilfeller av perifere karokklusjoner
          • ponatinib
          • leveraffeksjon
          • perifere karokklusjoner

          Hydroksyurea

          Vanlige bivirkniger ved hydroksyurea ved høye doser er:

          • hematologisk toksistet
          • kvalme/brekninger
          • diarè

          Allergisk utslett, aftøse munnsår og hudulcerasjoner forekommer. Makrocytose og megaloblastisk marg er vanlig.

          Monitorering av behandling

          Fordi ikke alle KML pasienter tolererer eller har vedvarende optimal effekt av imatinib, dasatinib eller nilotinib, og det finnes alternativ potensielt kurativ behandling for noen, er god monitorering påkrevet. Basert på erfaringene til nå, er det definert behandlingsmål til gitte tider. Behandlingsmålene gir grunnlag får å dele pasientene inn i optimale respondere, suboptimale respondere og ikke-respondere. Disse definisjonene vil endre seg over tid etterhvert som mer erfaring akkumuleres.

          I dag monitorerer man hematologisk, cytogenetisk og molekylær respons:

          • Cytogenetisk undersøkelse av benmargen gjøres ved 3, 6 og 12 måneder, deretter en gang årlig for å fange opp eventuelle forandringer, klonal evolusjon.
          • Molekylær monitorering gjøres hver tredje måned til stabil "major molekylær respons", deretter to ganger i året.
          • Mutasjonanalyse gjøres ved tap av respons.

          Konsensus i Europa per i dag er at følgende respons må være tilstede for ikke å bli rubrisert som "ikke-responder" = svikt:

          • 3 måneder – minst en komplett hematologisk respons og en begynnende cytogenetisk respons (< 95% Ph+)
          • 6 måneder – minst en cytogenetisk respons ( svarende til < 35 % Ph+ og en molekylær respons svarende til < 10%))
          • 12 måneder – minst en komplett cytogenetisk respons (0 % Ph+ eller en molekylær respons <1%)
          • Ved alle tidspunkter vil tap av hematologisk-, cytogenetisk eller molekylær respons, samt forekomst av relevant ABL mutasjon eller påvisning av klonal evolusjon i Ph+ klon være å anse som behandlingssvikt og foranledige skifte av behandlingsstrategi om mulig.

          Det er også definert "advarsler" ved de gitte tidspunktene som tilsier kritisk evaluering av behandlingen. Tilstedeværelse av ugunstige prognostiske markører som høyrisiko for progresjon ved diagnose og/eller cytogenetiske tilleggsforandringer i den Ph+ klon tillegges også vekt i responsvurderingen.

          Om dette er akseptable mål som bør foranledige endring i behandling på de gitte tidspunktene, må ses i sammenheng med pasientenes totale situasjon og de alternativene som foreligger.

          Fertilitet

          TKI regnes for å være teratogent og skal ikke brukes ved konsepsjon eller i graviditet.

          Allogen stamcelletransplantasjon med konvensjonell kondisjonering gir som regel permanent infertilitet. Hos kvinner <25 år er det da aktuelt å diskutere nedfrysning av ovarialvev om totalsituasjonen tilsier det. I slike tilfeller må også spørsmålet om nedfrysning av spermier tas opp på diagnosetidspunktet før pasienten mottar medikamentell behandling.

          Hydroksyurea gir sannsynligvis ikke permanent nedsettelse av gonadefunksjon, men antas å være teratogent.

          I de tilfellene hvor sykdommen diagnostiseres i forbindelse med svangerskap, kreves tett oppfølging av hematolog og obstetriker gjennom svangerskapet

           

          Behandling av kronisk lymfatisk leukemi

          Generelt

          Ved kronisk lymfatisk leukemi er det så langt ingen entydige holdepunkter for at sykdomsrettet behandling har livsforlengende effekt. Behandlingen kan derimot bidra til sterkt å forlenge tiden pasienten er i remisjon og fri for symptomer. Dette innebærer at behandling først iverksettes når sykdommen gir symptomer.

          Indikasjoner

          De vanligste indikasjonene for antileukemisk behandling ved kronisk lymfatisk leukemi er:

          • benmargssvikt svarende til Binets stadium C
          • allmennsymptomer som vekttap og nattesvette
          • stor symptomgivende tumor
          • sjenerende lymfeknutesvulst
          • rask progredierende lymfocytose (lymfocyttdoblingstid mindre enn 6 måneder)
          • autoimmun hemolytisk anemi og/eller immunmediert trombocytopeni som ikke responderer på høye doser steroider eller som residiverer ved nedtrapping.

          Mål

          • Symptomfrihet av lengst mulig varighet
          • God livskvalitet 

           

          Norsk selskap for hematologi. Handlingsprogram for kronisk lymfatisk leukemi [Online] 2005 [hentet 15. april 2007]; tilgjengelig fra: URL: http://www.legeforeningen.no/index.gan?id=84611

          Bakgrunn

          Mange behandlere vil i dag anbefale at prognostiske parametere kartlegges før start av behandling. Noen vil tillegge resultatene en viss betydning for valg av behandling, men det er per i dag ikke vist i prospektive studier at en slik risikoadaptert behandlingsstrategi har noe for seg.

          Det er kanskje et unntak fra dette, og det er hvis det ved behandlingsstart foreligger del17p eller andre holdepunkter for en defekt p53-pathway. I slike tilfeller kan det være grunn til å overveie alemtuzumab (anti-CD52-antistoff) som primærbehandling fordi disse pasientene ofte har kjemorefraktær sykdom, men det er ikke vist i kliniske studier at en slik tilnærming til primærbehandling gir noen overlevelsesgevinst.

          Klorambucil monoterapi, fludarabin monoterapi, fludarabain/cyklofosfamid kombinasjonsbehandling og fludarabin/cyklofosfamid/rituximab er alternative førstelinje behandlingsvalg.

           

          Behandlingsrespons ved de ulike behandlingsalternativene
          Behandling Komplett respons Partiell respons Ingen respons/progresjon
          Klorambucil 8 % 64 % 28 %
          Fludarabin 15 % 66 % 19 %
          Fludarabin/
          cyklofosfamid
          39 % 55 % 6 %
          Fludarabin/
          cyklofosfamid/
          rituximab
          52 % 43 % 5 %

           

          Det fremgår at kombinasjonsbehandling er mest effektivt i den forstand at den fører til flere responser, flere komplette responser og lengre sykdomsfri overlevelse enn de to behandlingsalternativene med monoterapi, men total overlevelse er den samme for alle behandlingsalternativene. Dette skyldes at andrelinjebehandling og eventuelt senere behandling har god effekt, spesielt hos de som primært ble behandlet med klorambucil.

          Kortikosteroider har tradisjonelt vært brukt sammen med alkylerende kjemoterapeutika som klorambucil ved kronisk lymfatisk leukemi og andre lymfoproliferative sykdommer. Kortikosteroider i tillegg til klorambucil gir ikke høyere responsrate, lengre remisjonsvarighet eller lengre progresjonsfri overlevelse enn klorambucil alene.

          Kortikosteroider har ingen plass i behandlingen av kronisk lymfatisk leukemi uten på spesiell indikasjon. Prednison/prednisolon er indisert ved autoimmun hemolytisk anemi og immunmediert trombocytopeni. Det har også vært vanlig å anbefale kortikosteroider initialt ved behandling av pasienter med betydelig anemi, trombocytopeni eller granulocytopeni som følge av benmargssvikt (1 mg/kg/døgn i 2–3 uker før oppstart av kjemoterapi), men denne behandlingen er ikke veldokumentert.

          Allogen stamcelletransplantasjon

          Allogen stamcelletransplantasjon kan være et behandlingsalternativ hos yngre pasienter (< 65–70 år), spesielt pasienter med sykdom som er refraktær til fludarabinbasert behandling. Allogen stamcelletransplantasjon som ledd i primærbehandlingen anbefales av flere eksperter hos de pasientene som har påvist del17p. Hvilken plass allogen stamcelletransplantasjon skal ha ved kronisk lymfatisk leukemi er ikke avklart i randomiserte prospektive undersøkelser.

          Forberedelser

          • Informasjon om sykdom, behandling og bivirkninger
          • Kartlegge søskendonorforhold
          • Vurdere behandlingsalternativer

          Gjennomføring

          Behandlingsanbefalinger

          Klorambucil (6–8 kurer)

          • Kontinuerlig: 0,08–0,12 mg/kg
          • Intermitterende:  
            • 10 mg/m2 i 10 dager, hver 28 dag
            • 30 mg/m2 i 4 doser, 1 dag hver 14 dag
            • 15 mg/m2 i 4 dager, hver 28 dag
          • Høy kontinuerlig: 10 mg/m2 inntil respons eller toksisitet

          Fludarabin (6–8 kurer) 

          • 40 mg/m2 i 5 dager, hver 28. dag (peroral behandling)

          Fludarabin/ Cyklofosfamid (6–8 kurer) 

          • 40 mg/m2 i 3 dager, hver 28 dag (peroral behandling)
          • 250 mg/m2 i 3 dager, hver 28 dag (peroral behandling)

          Ved eventuelt tillegg av rituximab anbefales 375 mg/m2 ved første kur og 500 mg/m2 de resterende kurene.

          Behandling ved residiv

          Det foreligger ingen klare anbefalinger når det gjelder behandlingen av residiv etter førstelinjebehandling. Dersom nytt behandlingsbehov først melder seg etter 2 år eller mer, er det gode utsikter for at førstelinjebehandlingen kan gjentas med ny respons. Manglende respons eller tidlig residiv indikerer at alternative behandlingsregimer bør forsøkes.

          Ved klorambucil-resistens er det nærliggende å satse på fludarabin-basert behandlingsregime. Dersom fludarabin monoterapi ble benyttet som førstelinjebehandling kan kombinasjonsbehandling, eventuelt supplert med et monoklonalt antistoff (riutximab (anti-CD20 antistoff) eller alemtuzumab) være et alternativ. Nyere kliniske studier indikerer at fludarabin-resistens er forbundet med svært dårlig prognose, og utprøvende behandling inkludert allogen stamcelletransplantasjon bør overveies hos disse pasientene.

          Per i dag bør allogen stamcelletransplantasjon kun foregå innenfor rammen av evaluerbare kliniske studier.

          Splenektomi

          Enkelte pasienter har en betydelig splenomegali og lymfocyttinfiltrasjon i benmargen, men relativt beskjeden lymfocytose i blod. Hos disse pasientene kan milten gi plagsomme lokale symptomer eller forårsake anemi og trombocytopeni på grunn av hypersplenisme. I slike situasjoner kan splenektomi være et godt behandlingsalternativ. Splenektomi kan også være verdt å forsøke ved immunmediert hemolyse eller trombocytopeni som svarer dårlig på adekvate steroiddoser.

          Infeksjoner

          Pasienter med kronisk lyfmatisk leukemi har ofte økt tendens til infeksjoner som kan være betinget i granulocytopeni eller vel så ofte hypogammaglobulinemi. Hos pasienter med alvorlige infeksjonskomplikasjoner som det er rimelig å tro er sekundære til gammaglobulinemi (infeksjoner med kapselkledde bakterier) er det dokumentert effekt av profylaktisk substitusjonsbehandling med gammaglobulin. Det er viktig å være oppmerksom på at mange pasienter har betydelig hypogammaglobulinemi uten noen infeksjonstendens, og hos disse pasientene er det ingen indikasjon for substitusjonsbehandling.

           

          Oppfølging

          Etter avsluttet behandling bør det hos alle pasienter gjøres en formalisert evaluering av behandlingsresponsen (NCI-kriteriene). Det innebærer som et minimum en fullstendig klinisk undersøkelse med vekt på undersøkelse av lymfeknuter, lever og milt.

          Bestemmelse av hemoglobin, leukocytter, granulocytter, lymfocytter og trombocytter i blod, i tillegg til en benmargsundersøkelse - fortrinnsvis både aspirat og biopsi, gjøres noen uker etter avsluttet behandling.

          Responskriterier (NCI)
          Kriterium  Komplett respons Partiell respons Progressiv sykdom
          Symptomer Ingen Ingen  
          Lymfeknuter Ingen > 50 % reduksjon > 50 % økning eller nye manifestasjoner
          Lever/milt Ikke palpabel > 50 % reduksjon > 50 % økning eller nye manifestasjoner
          Hemoglobin > 11 g/dl > 11 g/dl eller 50 % bedring  
          Granulocytter > 1,5 x 109/l > 1,5 x 109/l eller 50 % bedring  
          Lymfocytter < 4 x 109/l > 50 % reduksjon > 50 % økning
          Trombocytter > 100 X 109/l >100 x 109/l eller 50 % bedring  
          BM-aspirat < 30 % lymfocytter    
          BM-biopsi Ingen infiltrater Nodulære infiltrater  

          Noen vil også inkludere CT av abdomen og thorax i en slik responsevaluering, men utenfor kliniske studier kan nytten av disse undersøkelsene diskuteres uten tilstedeværelsen av spesielle kliniske indikasjoner.

          Deretter følges pasienten med regelmessige mellomrom (individuelt tilpasset) med anamnese, klinisk undersøkelse og enkle laboratorieparametere som nevnt ovenfor.

          Indikasjon for rebehandling vil vanligvis være de samme som for primærbehandling.

          Transformasjon til aggressivt B-cellelymfom (Richters syndrom)

          Noen pasienter med kronisk lymfatisk leukemi viser over år en økende andel promyelocytter og avtagende behandlingsrespons. Dette er ikke noen egentlig transformasjon, men snarere en seleksjon av kloner over tid som er mindre følsom for behandling. Richters syndrom oppstår hos 3–5 % av pasientene med kronisk lymfatisk leukemi og sykdomsbildet er karakterisert ved rask vekst av en eller flere lymfeknuter ledsaget av systemiske manifestasjoner som feber og/eller vekttap. Histologisk undersøkelse av affisert lymfeknute er som ved storcellet B-cellelymfom.

          Behandling av kronisk lymfatisk leukemi

          Allogen stamcelletransplantasjon med myeloablativ kondisjonering

          Generelt

          Allogen stamcelletransplantasjon med myeloablativ forbehandling muliggjør en maksimalt kraftig behandling med cytostatika, eventuelt i kombinasjon med helkroppsbestråling. Behandlingen innebærer at man fjerner pasientens egen benmarg, og erstatter denne med nye blodproduserende stamceller fra en vevstypeforlikelig donor. I tillegg oppnås ofte en immunologisk effekt rettet mot gjenværende leukemiceller. Hematopoetiske stamceller overføres fra et individ som vanligvis er vevstypeidentisk, men forøvrig genetisk forskjellig fra pasienten.

          Pasienten må ikke ha alvorlig kompliserende sykdom, og det må foreligge en egnet giver. Ved bruk av familiegiver er transplantasjon med myeloablativ kondisjonering aktuelt til pasienter under cirka 60 år. Komplikasjonsrisikoen er større når ubeslektet donor benyttes. Ubeslektet, HLA-identisk giver er atkuelt for utvalgte pasienter under cirka 55–60 år. Man forsøker å ta hensyn til pasientens biologiske alder. Dersom man kan velge mellom flere givere foretrekkes vanligvis donor av samme kjønn som pasienten. Om mulig foretrekkes CMV-negativ giver dersom pasienten er CMV-negativ.

          Behandlingen kan helbrede ellers uhelbredelige blodsykdommer, men den er så kraftig at den er forbundet med mye plager, og det er en risiko for at pasienten kan å dø av komplikasjoner.

          Indikasjoner

          • Akutt myelogen leukemi (AML)
            • I første remisjon til pasienter som ikke har lav risiko for residiv, dersom pasienten er under cirka 60 år og familiegiver finnes.
            • Etter residiv, ved begynnende første residiv og i senere, fortrinnsvis, annen remisjon.
            • Pasienter under cirka 60 år med høy risiko for residiv med egnet ubeslektet giver i første remisjon.
          • Akutt lymfatisk leukemi (ALL)
          • Kronisk myelogen leukemi (KML)
            • I kronisk fase med dårlig eller tapt respons på tyrokinasehemmere eller akselerert fase.
          • Myelomatose
          • Yngre pasienter med god respons på primærbehandling og med egnet familiedonor. Indikasjon er per i dag omdiskutert.
          • Andre
          • Alvorlig aplastisk anemi, myelodysplastisk syndrom, primær myelofibrose, kronisk myelomonocyttleukemi og enkelte andre sjeldne sykdommer.

           Mål

          • Kurasjon

           

           

          Bakgrunn

          Donor

          Helst ønsker man å bruke familie donor, og for tiden kan familiegiver med inntil ett HLA- (human leukocyte antigen) uforlik brukes.

          Dersom pasienten ikke har familiegiver vil man vurdere om ubeslektet giver med HLA-, A-, B-, C-, DR- og DQ-identitet kan brukes. Ubeslektede givere vil til tross for likhet ved serologiske teknikker likevel kunne ha små forskjeller i sine HLA-molekyler som er av betydning for GVHD og forkastelsesreaksjoner, og det gjøres derfor genomisk typing.

          Stamcelletransplantasjon for akutt og kronisk myelogen leukemi med marg fra HLA-genidentiske ubeslektede givere har hos yngre pasienter gitt nesten like gode resultater som ved bruk av stamceller fra familiegivere. Komplikasjonsrisikoen er større og øker med alderen.

          Dersom man ikke finner levende donor til pasienten kan det en sjelden gang være aktuelt å lete etter navlestrengsblod som stamcellekilde.

          Stamcellehøsting

          Hematopoetiske stamceller kan skaffes til veie ved å suge ut benmarg fra giverens hoftekam eller ved å "mobilisere" hematopoietiske stamceller fra benmarg til blod. Mobiliseringen gjøres ved hjelp av hematopoietiske vekstfaktorer, oftest granulocytt-kolonistimulerende faktor (G-CSF) gitt subkutant. Vekstfaktorene påvirker antagelig adhesjonsmolekyler på stamcellene og benmargsstroma slik at stamcellene løsner og kommer ut i blodsirkulasjonen. På grunn av denne teknikken har det blitt vanlig å snakke om stamcelletransplantasjon i stedet for benmargstransplantasjon, fordi det gjenspeiler begge måtene å høste stamceller på.

          Høsting av benmarg

          Ved bruk av stamceller fra benmarg får den vestypeforlikelige donor vanligvis full narkose og legges i bukleie. Benmarg aspireres ved gjentatte punksjoner av hoftekammen. Inngrepet varer totalt i 1 time i gjennomsnitt. Den aspirerte benmargen med stamcellene overføres til blodposer tilsatt heparin. Man forsøker å overføre minimum 2 x 108 kjerneholdige celler fra donor per/kg/kroppsvekt av mottakeren.

          Høsting fra blod

          Ved høsting av stamceller fra blod trenger ikke giveren narkose, men prosedyren kan være relativt tidkrevende. Stamcellene høstes fra perifer vene ved hjelp av leukaferesemaskiner. Unntaksvis må det brukes sentralt venekateter.

          Hver leukaferese tar mange timer. Det er nødvendig med 1–3 leukafereser og man ønsker å gi minimum 2 x 106 CD34 positive celler per/kg/kroppsvekt av mottakeren.

          Det er gode holdepunkter for at bruk av stamceller fra blod kan gi raskere hematopoietisk rekonstitusjon enn stamceller fra benmarg.

          Forberedelser

          Søknad om transplantasjon rettes til Den norske gruppen for allogen stamcelletransplantasjon. Søknaden må som et minimum utover kort sykehistorie inneholde informasjon om diagnose og grunnlag for denne, prognostiske faktorer (cytogenetikk, molekylærgenetikk, kurbehov for å oppnå remisjon), tidspunkt for remisjon og behandling som er gitt. Søknaden må i tillegg inneholde informasjon om komplikasjoner til behandlingen, om almentilstand, organfunksjoner og komorbiditet samt om pasienten har potensiell familiedonor.

          Utredning i forkant av transplantasjon

          I tillegg til ulike blodprøver og benmargsprøve er det en rekke undersøkelser som alle pasienter må igjennom før stamcelletransplantasjon.

          • Lungefunksjonsprøver
          • Tannlegeundersøkelser
          • Sædundersøkelse/undersøkelse ved kvinneklinikken
          • Øyeundersøkelse
          • Røntgenundersøkelse av hjerte og lunger, eventuelt andre røngtenundersøkelser.

          Nedfrysning av sæd/ovarialvev

          Det er viktig å tilby menn nedfrysning av sæd hvis det er praktisk mulig før cytostatikabehandling av en alvorlig sykdom. Det er realistisk å regne med at pasienten etter transplantasjon vil bli steril.

          Nedfrysning av ovarialvev er teknisk mulig, men bruk av slikt vev er per i dag eksperimentell og ikke aktuelt ved aktiv leukemi (økt andel blaster i marg, blaster i perifert blod).

          Informasjon

          Pasient og pårørende får grundig informasjon om behandling, komplikasjoner og praktiske forhold som bør ordnes i forkant av behandlingen.

          Pasienten vil også få tilbud om samtale med en tidligere stamcellestransplantert pasient.

          Forberedelser til stamcelle transplantasjon

          Før man starter opp kondisjoneringen er det en del tiltak som må gjøres for å forebygge og behandle komplikasjoner av cytostatika og GVHD.

          Intravenøs tilgang

          Alle pasienter skal ha et tunnelert sentralt venekateter (Hickman) med minimum to lumen.

          Hemoterapi

          Alle blodprodukter som gis i tidsrommet fra 1 måned før transplantasjonen til minst 12 måneder etterpå, må være bestrålt for å hindre at eventuelt medfølgende T-lymfocytter slår seg ned og prolifererer hos den immunsupprimerte pasienten, med GVHD som resultat. Bestråling er nødvendig til tross for at man alltid bruker leukocyttfiltrerte blodprodukter.

          Alle pasienter skal ha leukocyttfiltrerte blodprodukter. Dette sikrer også at produktene er funksjonelt CMV-negative, og brukes til både anti-CMV-positive og -negative pasienter.

          Antibiotika profylakse

          Tre uker før transplantasjonen startes profylaktisk behandling med trimetoprim-sulfa. Denne profylaksen seponeres fire dager før transplantasjonen, men gjennopptas ved stabilt graft. Behandlingen fortsetter som oftest i minimum 6 måneder fra transplantasjonsdagen hos pasienter uten kronisk GVHD, forutsatt at granulocyttall forblir over 0,5 x 109/l. Pasienter som trenger steroidbehandling og/eller har kronisk GVHD skal fortsette eller gjenoppta pneumocystis jerovecii-profylakse utover 6 måneder.

          Valacyklovir gis profylaktisk fra og med dagen før transplantasjonen til 28 dager etter til pasienter som er positive på herpes simplex og/eller varicella zostervirus-serologi, og hos pasienter med negativ serologi men positiv donor. Dosen reduseres ved serum kreatinin > 150 mmol/l.

          Det gis fluconazolprofylakse mot invasiv candidainfeksjon frem til dag 75, vanligvis 44 mg daglig.

          Munnhule og svelg inspiseres daglig med henblikk på candida. Ved positivt klinisk funn gis nystatin-mixtur eller amphotericin sugetabletter.

          GVHD-profylakse

          Ciklosporin og metotrexat gis som rutinemessig profylakse mot akutt og kronisk GVHD. Andre regimer er også i bruk.

          Forebygging av CNS-residiv

          Ved akutt lymfatisk leukemi gis vanligvis 2 intratekale metotrexatinjeksjoner som del av forbehandling.

           

          Gjennomføring

          Forbehandling

          Benmargsutryddende behandling

          Ved maligne blodsykdommer vil man i løpet av de siste 8 døgn før transplantasjonen vanligvis få høydosebehandling med kombinasjonen busulfan i 4 dager og deretter cyklofosfamid i 2 dager. Noen få pasienter som ikke klarer å ta busulfan per os får et intravenøst busulfanpreparat. Hos pasienter som har hatt CNS-residiv av akutt leukemi kan total CNS-bestråling være aktuelt før de øvrige medikamentene gis.

          I spesielle tilfeller er det aktuelt å gi fraksjonert helkroppsbestråling og cyklofosfamid.

          Forebyggelse av hemorragisk cystitt

          Nedbrytningsprodukter av cytostatika lager sår og betennelse i slimhinnen i blæren, som kan blø. For å forebygge dette gis:

          • forsert hydrering – starter før første dose busulfan (eller cyklofosfamid ved helkroppsbestråling) med kontinuerlig intravenøs infusjon og måling av diurese. Hydreringen stoppes cirka 20 timer etter siste infusjon med cyklofosfamid.
          • mesna – uroprotektor som gis intravenøst for forebygging av urinveistoksisitet i forbindelse med administrering av cyklofosfamid.

          Kvalmeprofylakse og -behandling

          Metoclopramid gis alltid før busulfan, og ondansetron gis profylaktisk før cyklofosfamid. Andre medikamenter benyttes i de tilfellene dette regimet ikke er tilstrekkelig.

          Infusjon av stamceller

          Stamcellene tilføres mottageren ved intravenøs infusjon, som ved en vanlig blodtransfusjon, eller i støt (som ved HMAS) dersom stamcellene har vært frosset ned .

          Stamcellene finner frem til mottakerens margrom hvor de slår rot, blant annet ved hjelp av adhesjonsmolekyler og prolifererer i et komplisert og ennå langt fra fullstendig klarlagt samspill mellom ulike cytokiner, vekstfaktorer og cellulære interaksjoner.

          I løpet av 2–4 uker vil granulocytter begynne å vise seg i pasientens perifere blod. Effektiv blodplateproduksjon kommer som regel i gang noe senere. 

          Ved ABO-uforlik mellom giver og mottaker kan det oppstå alvorlig hemolyse. Hvis pasienten har antistoffer mot donors AB må erytrocyttmengden i transplantatet reduseres mest mulig for å forebygge slik reaksjon. Hvis donor har høyt antistofftiter mot mottakers AB må antistoff (plasma) fjernes fra graftet.

          Oppfølging

          I de første ukene etter stamcelletransplantasjonen står pasienten i stor fare for å få infeksjoner, særlig bakterielle. Pasienten oppholder seg i beskyttende isolat med overtrykksventilasjon og filtrert luft fra 5. dag etter transplantasjonen (granulocyttall < 0,2 x 10 9/l). Isolatet oppheves når granulocytter er stabilt > 0,2 x 109/l i minst 3 dager sammenhengende, av og til lengre.

          I den periode pasienten er isolert følger både pasient, pårørende og helsepersonell egne rutiner for å redusere infeksjonsfaren. Enkelte rutiner gjøres daglig i påvente av at den nye margen skal begynne å fungere. Hensikten med å følge rutinene er å forebygge komplikasjoner og sikre at eventuelle komplikasjoner oppdages tidlig.

          Daglige rutiner:

          • blodprøver
          • rektal temperatur, puls og blodtrykk
          • vekt
          • væskebalanse
          • inspeksjon av munn, hals og hud

          Ved komplikasjoner er det viktig at behandlingen raskt kan settes i gang. 

          Blodplate- og erytrocyttransfusjoner

          Transfusjoner av trombocytter og erytrocytter er nødvendig i flere uker etter transplantasjonen for å holde platetall og Hb på et forsvarlig nivå. For å forebygge GVHD brukes kun bestrålte blodprodukter.

          ABO-uforlikelig donor

          Ved stamcelletransplantasjon med ABO-uforlikelig donor gis etter transplantasjonen erytrocytter av type O inntil pasienten har skiftet til donors blodtype.

          Ernæring

          Cytostatikabehandlingen forårsaker som regel kvalme og oppkast. Medikamenter kan også påvirke smaken og nedsette appetitten i dager og uker. De fleste pasienter får i tillegg mukositt med tildels betydelige smerter etter den kraftige cytostatikabehandlingen.

          Pasientens ernæringsstatus overvåkes og behovet for total parenteral ernæring (TPN) vurderes individuelt. Nesten alle pasienter trenger TPN en periode etter kondisjoneringen og i aplasifasen.

          Mukositt

          Mukositt både i munn, andre slimhinner og tarm oppstår ofte samtidig med at blodverdiene er på sitt laveste. Det er individuelt hvor sår man blir i munnen. Såre slimhinner i munnen er både en inngangsport for bakterier, og kan også være smertefullt. Det gjøres forbyggende munnstell under hele behandlingen. Smertene mukositten medfører behandles med analgetika, ofte opiater.

          Ved såre slimhinner i endetarmen smøres pasienten godt. Ved avføring kan det være lurt å bruke mykt toalettpapir med jordnøttolje på og smøre godt nedentil etter hvert toalettbesøk. Grønnsåpebad virker lindrende.

          Diaré

          Pasienter som har fått kraftig cytostatikabehandling og/eller total kroppsbestråling får som regel diaré. Dette skyldes at behandlingen gir skade av tarmslimhinnen, som er forbigående. Diareen kan forventes å vare under og i flere uker etter gitt behandling.

          GVHD kan også gi kraftig diaré. Denne diaréen kan eventuelt komme noen uker etter transplantasjonen, omtrent når man kan forvente "take" av transplantatet, men også senere i forløpet.

          Kraftig og bredspektret antibiotikabehandling i aplasifasen vil kunne gi endringer i tarmfloraen med diaré. Pasienter er også utsatt for smitte fra næringsmidler inntatt per os.

          Ernæringstilstanden kan som regel kontrolleres ved at pasienten får total parenteral ernæring med substitusjon av væske-, elektrolytt- og proteintap. Enteral ernæring via sonde er aktuelt, men kan være vanskelig å gjennomføre.

          Komplikasjoner

          Man forventer en del komplikasjoner etter transplantasjonen. Komplikasjoner kan noen ganger være alvorlige og livstruende og i verste fall dødelige.

          Infeksjoner

          På grunn av store doser med busulfan og cyklofosfamid får pasientene en alvorlig immundefekt og granulocytopeni i løpet av få dager etter medikamenttilførsel.

          Ved alvorlig granulocytopeni vil vanlige infeksjonstegn ofte mangle, fordi pasienten ikke danner infiltrater eller puss. I aplasifasen dreier det seg nesten alltid primært om bakterielle infeksjoner, som raskt kan bli meget alvorlige. Eneste infeksjonstegn er ofte feber, som derfor må tas meget alvorlig hos denne type pasienter.

          Sikker mikrobiologisk diagnose fås forholdsvis sjelden. I de tilfeller man får bakterievekst justeres eventuelt behandlingen i henhold til resistensmønsteret.

          Blir pasienten afebril av antibiotikabehandlingen bør behandlingen fortsette i minst 3 dager eller til granulocyttallet er over 0,2 x 109/l.

          Både GVHD-profylaksen og eventuell GVHD som trenger behandling med steroider eller andre imunnsuppressiva, øker immundefekten. Selv etter at pasienten har fått tilstrekkelig granulocytter, er immunapparatet fortsatt svekket, med betydelig fare for infeksjoner.

          Viktige oppurtunistiske mikrober som kan gi livstruende infeksjoner er:

          • cytomegalovirus (CMV)
          • sopp, særlig candida og aspergillus
          • pneumocystis jerovecii
          • ulike bakterier

          Pasienten overvåkes derfor med kontroll av CMV-antigen eller PCR og kun leukocyttfiltrerte blodprodukter brukes. Slike produkter overfører sjelden eller aldri CMV-smitte.

          Man skal være på vakt overfor nytilkomne lungeinfiltrater, særlig hos pasienter med kronisk GVHD. Det er viktig å forsøke og skaffe diagnostisk materiale og terskelen for å gjøre bronkoskopi med bronchialskylling er lav. Biopsier, også åpen lungebiopsi, kan være aktuelt.

          Soppinfeksjon

          De aller fleste pasienter får profylakse med fluconazole mot candidainfeksjon fra dagen før transplantasjonen til dag 75. Hos pasienter som i aplastisk fase har fått antibiotika i 5–7 døgn uten å bli afebril, eller som får ny temperaturstigning tross adekvat antibiotikabehandling, må man overveie systemisk eller invasiv soppinfeksjon, særlig dersom annen infeksjon ikke kan påvises i blodkultur. Man må vurdere å gi empirisk behandling med et annet antimycotikum enn fluconazole i tilstrekkelig dose, oftest intravenøst.

          Pneumoni/respirasjonssvikt

          Fokale infiltrater skyldes oftest enten bakterie- eller soppinfeksjon. Det er viktig å være oppmerksom på at pasienter uten granulocytter sjelden utvikler tydelige infiltrater. Røntgen thorax er oftest negativ i aplasifasen, og HR-CT er en langt mer sensitiv undersøkelse. Infiltrater kan bli synlige når granulocyttene kommer tilbake etter cytopenifasen og forverres røntgenologisk til tross for at pasienten får adekvat behandling og blir bedre klinisk. Det er derfor viktig med nøyaktig klinisk observasjon.

          Interstitiell pneumoni

          Interstitiell pneumoni er en lungebetennelse med tallrike små utbredte infeksjonsområder. Tilstanden er en fryktet komplikasjon hos stamcelletransplanterte pasienter. Interstitiell pneumoni kan oppstå både før og i mange måneder etter engraftment. Dødeligheten er høy. Tilstanden kan blant annet skyldes infeksjoner som er tilgjengelige for behandling:

          • CMV-infeksjon
          • Pneumocystis jerovecii (ses meget sjelden ved trimetoprim-sulfa-profylakse)

          Det er derfor meget viktig å komme raskt i gang med riktig behandling etter at diagnostisk materiale er sikret i størst mulig grad (bronkoskopi med bronkoalveolær lavage, eventuelt biopsi hvis det ikke er for risikabelt). Pasienter med interstitiell pneumoni kan raskt bli respiratortrengende og må følges nøye klinisk med pulsoksymeter og kontroll av arterielle blodgasser. Tidlig kontakt med intensivmedisinsk ekspertise er viktig hos pasienter med respirasjonsproblemer.

          CMV-infeksjon

          Cytomegaloinfeksjon er ikke uvanlig etter allogen stamcelletransplantasjon og skyldes oftest reaktivering av virus hos seropositive pasienter. Akutt GVHD og behandling av denne øker risikoen.

          Manifestasjonene kan variere fra asymptomatisk virusproduksjon via trombocytopeni og leukopeni, uforklart feber, eventuelt hepatitt eller gastrointestinale symptomer til livstruende insterstitiell pneumoni.

          CMV-pneumonitt oppstår typisk 40–60 dager etter transplantasjon, men forekommer også senere i forløpet. Frykten for CMV-pneumonitt er en av årsakene til at man bruker leukocyttfiltrerte blodprodukter ved allogen stamcelletransplantasjon.

          Påvist CMV-infeksjon (positiv pp65 eller CMV-PCR) skal vanligvis føre til oppstart av behandling med ganciclovir. Dosen reduseres ved nedsatt nyrefunksjon. Ved granulocytter under 0,7 x 109/l gis foscarnet istedet. pp65 eller CMV-PCR følges minst 1 gang per uke under behandlingen.

          Venokklusiv leversykdom (VOD)

          Denne tilstandens skyldes cytostatika og/eller helkroppsbestråling. Det foreligger obstruksjon av sinusoidal blodflow på grunn av ødelagte terminale hepatiske venyler og sublobulære vener. Alvorlig VOD er en sjelden tilstand som oftest ses innen 4 uker etter transplantasjonen. Forløpet kan bli dødelig.

          Transaminaseøkning på transplantasjonstidspunktet er assosiert med økt risiko for venokklusiv leversykdom. Første tegn er ofte langsom vektøkning og økt platetransfusjonsbehov. Pasienten kan ha sterke abdominalsmerter, særlig i epigastriet og høyre hypokondrium, bilirubin og transaminase stigning og økende leverstørrelse med øm lever. Det kan tilkomme ascites med vektøkning, eventuelt encefalopati og koagulopati. Ved langt utviklet sykdom kan pasienten utvikle hepatorenalt syndrom.

          Behandlingen er ekspektativ og symptomatisk, men det er rapportert god effekt av medikamentet defibrotide® i ikke-randomiserte studier. Pasienten må følges nøye klinisk, med overvåking av væske- og elektrolyttbalanse. Prognosen er dårlig ved alvorlig affeksjon.

          Trombotisk mikroangiopati

          Disse tilstandene forekommer sjelden, men det er en potensielt alvorlig komplikasjon, som rammer cirka 5 % av pasientene. Patogenesen er bare delvis avklart, men endotelskade står sentralt trolig assosiert med ciklosporinbruk.

          Det forekommer flere undergrupper, som ofte overlapper hverandre:

          • Mikroangiopatisk hemolytisk anemi (MAHA)
          • Hemolytisk uremisk syndrom (HUS)
          • Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)

           Symptomer er:

          • alvorlig hemolyse
          • nyresvikt
          • trombocytopeni
          • eventuelt nevrologiske manifestasjoner på grunn av redusert sirkulasjon i kapillærer

          Behandlingsmessig seponeres ciklosporin, som erstattes med mycofenolat eller tacrolimus. Tacrolimus kam imidlertid også gi trombotisk mikroangiopati. Plasmautskifting kan bli aktuelt, men effekten er sjelden god.

          Akutt GVHD

          Transplantat-mot-vert-sykdom er en tilstand der T-lymfocytter fra donor angriper celler og vev hos pasienten. GVHD er den viktigste komplikasjonen til allogen stamcelletransplantasjon. Sykdommen angriper hud og/eller tarm og/eller lever. Forebygges med immunsuppresjon, vanligvis ciklosporin. Behandles med kortikosteroider og eventuelt andre immunsuppresive medikamenter. Forløpet er i verste fall dødelig og risikoen for opportunistiske infeksjoner betydelig.

          Benmargssvikt

          Benmargssvikt vil si vedvarende anemi, leukopeni og trombopeni. Årsaker til benmargssvikt kan være:

          • rejeksjon av benmarg (sjelden)
          • sent engraftment
          • infeksjon (blant annet CMV)
          • benmargstoksiske medikamenter
          • GVHD

          Megakaryocyttfunksjonen restitueres ofte sist etter stamcelletranplantasjon. Trombopeni kan også skyldes økt forbruk av blodplater på grunn av for eksempel infeksjon, GVHD og andre immunologiske prosesser.

          I tilegg til sviktende margfunksjon kan anemi skyldes blødninger og/eller hemolyse. Ved ABO-uforlik ses av og til betydelig forsinkelse av adekvat ertyropoiese (opptil over ett år).

          Langvarig anoreksi

          Anoreksi kan blant annet skyldes infeksjon, GVHD, leverdysfunksjon og medikamenter. Dersom pasienten i tillegg har svelgbesvær må man tenke på øsofagitt, eventuelt gastritt eller ulcus. Ernæringstilstanden skal ved behov opprettholdes med intravenøs ernæring som i seg selv kan gi anoreksi hos enkelte pasienter.

          Hemorragisk cystitt

          Hemorragisk cystitt skyldes først og fremst høye doser av cyklofosfamid, men trolig spiller også de høye busulfandosene en rolle. Til tross for profylakse med forsert hydrering og mesna får endel pasienter allikevel hematuri/dysuri/pollakisuri. Symptomene kommer som regel under eller i løpet av de første dagene etter cyklofosfamid-infusjon. Enkelte pasienter kan utvikle hemorragisk cystitt senere i forløpet, muligens som en manifestasjon av GVHD, men også som en følge av virusinfeksjon (CMV, adenovirus, BK-virus).

          Behandlingen er å fortsette eller gjenoppta forsert hydrering/diurese. Eventuelt gis analgetika og antiviral behandling.

          Residiv etter allogen stamcelletransplantasjon

          Ved tilbakefall etter transplantasjon for KML har det vist seg at infusjon av T-lymfocytter fra donor gir ny komplett remisjon hos cirka 70 % av pasientene som residiverer til kronisk fase. Denne GVL (graft-versus-leukemi)-effekten er langt dårligere dokumentert ved residiv etter transplantasjon for akutt leukemi.

          Videre oppfølging 

           

           

           

          Allogen stamcelletransplantasjon med ikke-myeloablativ kondisjonering

          Generelt

          Allogen stamcelletransplantasjon med ikke-myeloablativ kondisjonering er foreløpig ikke så godt dokumentert som transplantasjon etter myeloablativ forbehandling hva gjelder langtidsresultater. Metoden og indikasjonsstillingen er derfor i stadig endring.

          Forutsetninger:

          • Ikke aktuell for konvensjonell allogen stamcelletransplantasjon (alder, kompliserende sykdom, > 50–60 år)
          • Sykdom er potensielt kurabel med allogen stamcelletransplantasjon
          • Ikke CNS-affeksjon av grunnsykdom
          • Venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon ≥ 40 %
          • Ikke alvorlige lungefunksjonsforstyrrelser (behov for surstofftilførsel, DLCO < 30 %, FEV1 < 30 %)
          • Ikke alvorlige forstyrrelser av biokjemiske leverparametre, det vil si:
            • Bilirubin mer en 2 ganger øvre normalgrense
            • ASAT og ALAT mer enn 4 ganger øvre normalgrense
          • Karnofsky større eller lik 50 %
          • Blodtrykk 150/90 på standard medikasjon mot hypertensjon
          • Tilnærmet normal nyrefunksjon

          Prinsippet for denne type behandling er at man utnytter donor-T-lymfocyttenes (og NK-cellers) antitumoreffekt. Mekanismene for denne effekten er uavklart og responsfrekvensen varierer fra sykdom til sykdom. Metoden består i at man gir et forbehandlingsregime som er kraftig immunosuppressivt, men ikke myeloablativt, for å oppnå en blandet og deretter full T-celle-kimerisme. Ved et vellykket resultat drepes autologe tumorceller av allogene lymfocytter.

          Indikasjoner

          • Pasienter med HLA-identisk søskengiver eller 10/10 identisk ubeslektet donor, som ikke er aktuell for konvensjonell allogen stamcelletransplantasjon. Om mulig innenfor diagnosespesifikke kliniske protokoller. Skal meldes til EBMT.

          Aktuelle diagnoser:

          • Lymfom med residiv etter HMAS og kjemosensitiv sykdom
          • Kronisk lymfatisk leukemi med behandlingssvikt på kjemoterapi, inklusiv Fludarabin
          • Kronisk myelogen leukemi ved ikke tilfredsstillende cytogenetisk respons på optimal medikamentell behandling
          • Myelomatose etter HMAS
          • AML i forskningsprotokoll, pasient med potensiell familiedonor 

          Mål

          • Kurasjon

          Bakgrunn

          Donor

          Helst ønsker man å bruke familiedonor, og for tiden kan familiegiver med inntil ett HLA (human leukocyte antigen)-uforlik brukes.

          Dersom pasienten ikke har familiegiver, vil man i enkelttilfeller vurdere om ubeslektet giver med HLA-, A-, B-, C-, DR- og DQ-identitet kan brukes. Ubeslektede givere vil til tross for likhet ved serologiske teknikker likevel kunne ha små forskjeller i sine HLA-molekyler som er av betydning for GVHD og forkastelsesreaksjoner, og det gjøres derfor genomisk typing.

          Stamcellehøsting

          Hematopoetiske stamceller kan skaffes til veie ved å suge ut benmarg fra giverens hoftekam eller ved å "mobilisere" hematopoietiske stamceller fra benmarg til blod. Mobiliseringen gjøres ved hjelp av hematopoietiske vekstfaktorer, oftest granulocytt-kolonistimulerende faktor (G-CSF) gitt subkutant. Vekstfaktorene påvirker antagelig adhesjonsmolekyler på stamcellene og benmargsstroma slik at stamcellene løsner og kommer ut i blodsirkulasjonen. På grunn av denne teknikken har det blitt vanlig å snakke om stamcelletransplantasjon i stedet for benmargstransplantasjon, fordi det henspeiler begge måtene å høste stamceller på.

          Høsting av benmarg

          Ved bruk av stamceller fra benmarg får den vestypeforlikelige donor som hovedregel full narkose og legges i bukleie. Benmarg aspireres ved gjentatte punksjoner av hoftekammen. Inngrepet varer totalt i 1 time i gjennomsnitt. Den aspirerte benmargen med stamcellene overføres til blodposer tilsatt heparin. Man forsøker å overføre 2 x 108 kjerneholdige celler fra donor per/kg/kroppsvekt av mottakeren. Ved allogen stamcelletransplantasjon med redusert kondisjonering brukes denne høstemetoden bare unntaksvis.

          Høsting fra blod

          Ved høsting av stamceller fra blod trenger ikke giveren narkose, men prosedyren kan være relativt tidkrevende. Stamcellene høstes fra perifer vene ved hjelp av leukaferesemaskiner. I sjeldne tilfeller må sentralt venekateter benyttes.

          Hver leukaferese tar mange timer. Det er nødvendig med 1–3 leukafereser. Måltall for CD34 positive celler er over 4 x 106 positive celler/kg/mottakers vekt, og man unngår å gi mer enn 7 x 106 positive celler fordi det er preliminære data som tyder på at dette øker risikoen for alvorlig kronisk GVHD.

          Det er gode holdepunkter for at bruk av stamceller fra blod kan gi raskere hematopoietisk rekonstitusjon enn stamceller fra benmarg.

           

          Forberedelser

          Søknad om transplantasjon rettes til Den norske gruppen for allogen stamcelletransplantasjon for lymfomer, med kopi til lymfomgruppen ved Oslo Universitetssykehus, Radiumhospitalet. Søknaden må som et minimum utover kort sykehistorie inneholde diagnose og grunnlaget for denne, prognostiske faktorer, informasjon om tidspunkt for remisjon, behandling som er gitt og forløp frem til henvisning. Det må i tillegg inneholde resultat av cytogenetisk og molekylærgenetisk diagnostikk. Informasjon om komplikasjoner til behandlingen, om almentilstand, organfunksjoner og komorbiditet samt om pasienten har potensiell familiedonor.

          Når det er bestemt at en pasient skal tilbys transplantasjon er det mange forberedelser som må gjøres.

          Utredning i forkant av transplantasjon

          I tillegg til ulike blodprøver og benmargsprøve er det en rekke forskjellige undersøkelser som alle pasienter må igjennom før stamcelletransplantasjon.

          • Lungefunksjonsprøver
          • Tannlegeundersøkelser
          • Sædundersøkelse/undersøkelse ved kvinneklinikken
          • Øyeundersøkelse
          • Røntgenundersøkelse av hjerte og lunger, eventuelt andre røntgenundersøkelser.

          Infertilitet

          Det usikkert i hvilken grad behandlingen påvirker fruktbarheten hos menn og kvinner. Menn tilbys eventuelt nedfrysning av sæd, der det praktisk er mulig.

          Nedfrysning av ovarialvev er teknisk mulig, men bruk av slikt vev er per i dag eksperimentell.

          Informasjon

          Pasient og pårørende får grundig informasjon om behandling, komplikasjoner og praktiske forhold som bør ordnes i forkant av behandlingen.

          Forberedelser til transplantasjon

          Hemoterapi

          Alle blodprodukter som gis i tidsrommet fra en måned før transplantasjon til minst 12 måneder etter, må være bestrålt for å hindre at eventuelt medfølgende T-lymfocytter slår seg ned og prolifererer hos den immunsupprimerte pasienten, med GVHD som resultat. Bestråling er nødvendig til tross for at man alltid bruker leukocyttfiltrerte blodprodukter.

          Alle pasienter skal ha leukocyttfiltrerte blodprodukter. Dette sikrer også at produktene er funksjonelt CMV-negative, og brukes til både anti-CMV-positive og -negative pasienter.

          Immunsuppresjon

          Cyklosporin startes før transplantasjonen, og administreres per os eller intravenøs tilførsel dersom pasienten ikke kan klare å holde på tabletter. Andre immunosuppresiva (tacrolimus, mycofenolat-mofetil, alemtuzumab, sirolimus) er også i bruk.

          Infeksjonsprofylakse

          • Pneumocystis jerovecii-profylakse – trimetoprim sulfa som ved myeloablative transplantasjoner.
          • Sopprofylakse – fluconazoldaglig fra dagen før transplantasjonen til 75 dager etter.
          • Herpes zoster virus (HZV)/ varicella zoster virus (VZV) profylakse:
            • ved serologisk negativ donor og mottaker er det unødvendig med profylakse.
            • ved HSV og/eller VZV positiv mottaker og negativ mottaker/positiv donor gis valacylcovir i minimum 4 uker.
            • ved VZV positiv donor og/eller mottaker gis valacykovir til dag 360.
          • Cytomegalovirus (CMV) – følger samme rutiner som ved myeloablativ transplantasjon.

           

          Gjennomføring

          Kondisjoneringsregimer

          Flu/2 Gy TBI ("Seattleprotokoll")

          • Dag 4,3 og 2 før transplantasjonen gis fludarabin intravenøst.
          • På transplantasjonsdagen blir pasienten helkroppsbestrålt med 2 Gy.

          Fludarabin/cyklofosfamid ("Modifisert NCI-protokoll")

          • Dag 6, 5, 4, 3 før transplantasjonen gis fludarabin og cyklofosfamid intravenøst.
          • Dag -2, -1, 0, +1 gis sirolimus (immunsuppressivum).

          Busulfan/Fludarabin ("Modifisert Slavin")

          • Dag -9 til -5 gis Fludarabin daglig. 
          • Dag -4 til -2 gis Busulfan, tilsammen 8 doser.

          Ved de overstående kondisjoneringregimer gis støttebehandling i form av 5 HT3-reseptorantagonist eller metoclopramid for å forebygge kvalme, som er vanligvis moderat.

          I tillegg skal pasienten ha minst 3 liter væske per døgn i de dagene kondisjoneringen pågår, enten per os eller intravenøst. Allopurinol gis for å forebygge urinsyrenefropati.

          Strålebehehandlingen i forbindelse med Seattleprotokollen gir ofte kvalme som behandles med ondansetron. Det benyttes også andre kondisjoneringsregimer.

          Andre regimer er også aktuelle i spesielle tilfeller.

          Infusjon av stamceller

          Stamcellene tilføres mottageren ved intravenøs infusjon, som ved en vanlig blodtransfusjon.

          Stamcellene finner frem til mottakerens margrom hvor de slår rot, blant annet ved hjelp av adhesjonsmolekyler og prolifererer i et komplisert og ennå langt fra fullstendig klarlagt samspill mellom ulike cytokiner, vekstfaktorer og cellulære interaksjoner i benmargen. 

          Ved ABO-uforlik mellom giver og mottaker kan det oppstå alvorlig hemolyse. For å hindre dette er det aktuelt å fjerne erytrocytter fra transplantatet og/eller antistoffer fra pasienten og/eller transplantatet.

          Oppfølging

          Innleggelse er ikke alltid nødvendig medisinsk sett. Men av praktiske grunner er de aller fleste pasientene innlagt under forbehandlingen og i perioder med betydelig nedsatt benmargsfunksjon. Det kan også være aktuelt med innleggelse senere, av og til langt ute i forløpet. Dersom det er nødvendig med innleggelse skal pasienten ha enerom, og følges med de samme prøver som pasienter som har fått myeloablativ kondisjonering. Pasienter som følges poliklinisk skal ses på minimum hver annen dag de første ukene, og skal instrueres om å ta kontakt med vakthavende lege umiddelbart ved temperatur > 38°C og/eller økende sykdomsfølelse. Avdelingen skal ha lav terskel på å ta pasienten inn til klinisk vurdering.

          Benmargssuppresjon kan forventes mellom dag 7 og dag 21, men sjelden i alvorlig grad. Cyklosporin konsentrasjonen måles daglig de første 2–3 ukene, ellers tas prøver til cyklosporinkonsentrasjon og andre prøver mandag, onsdag og fredag som ved ordinære transplantasjoner.

          På dag 28, 56 og 84 etter transplantasjonen tas prøver til chimerismestudier, avhengig av resultatene på dag 28 og eventuelt 56.

          Remisjonsstatus vurderes hver 3. måned med blod- og benmargsundersøkelse som ved myeloablativ stamcelletransplantasjon, eventuelt supplert med cytogenetikk, væskestrømscytometri og/eller PCR-undersøkelser. Ved ekstramedullær sykdom tas dessuten optimal bildediagnostikk, som regel CT eller MR.

          Komplikasjoner

          Man forventer komplikasjoner etter transplantasjonen. Komplikasjonene kan noen ganger være alvorlige og livstruende og i verste fall dødelige.

          Infeksjoner

          På grunn av kraftig immunosuppressiv og tildels myelodepressiv behandling får pasientene en alvorlig immundefekt og varierende grad av granulocytopeni i løpet av få dager etter forbehandlingen. I aplasifasen dreier det seg nesten alltid primært om bakterielle infeksjoner, som raskt kan bli meget alvorlige for pasienten. Eneste infeksjonstegn er ofte feber (målt rektalt), som må tas meget alvorlig hos denne type pasienter.

          Sikker mikrobiologisk diagnose fås forholdsvis sjeldent. I de tilfeller man får bakterievekst justeres behandlingen i henhold til resistensmønsteret.

          Blir pasienten afebril av antibiotikabehandlingen bør behandlingen likevel fortsette i minst 3 dager eller til granulocyttallet er over 0,2 x 109/l.

          Både GVHD-profylaksen og eventuell GVHD som trenger behandling med steroider eller andre imunnsuppressiva, øker immundefekten. Selv etter at pasienten har fått tilstrekkelig granulocytter, er immunapparatet fortsatt betydelig svekket, med stor fare for infeksjoner.

          Viktige oppurtunistiske mikrober som kan gi livstruende infeksjoner i perioden etter aplasi er:

          • cytomegalovirus (CMV)
          • sopp (candida og aspergillus)
          • pneumocystis jerovecii
          • bakterier, foreksempel pneumokokker, hemofilus influenza

          Pasienten overvåkes derfor med kontroll av CMV antigen eller PCR og kun leukocyttfiltrerte blodprodukter brukes. Slike produkter overfører sjelden eller aldri CMV-smitte.

          Man skal være på vakt overfor nytilkomne lungeinfiltrater, særlig hos pasienter med kronisk GVHD. Dette kan blant annet være invasiv soppinfeksjon.

          Soppinfeksjon

          Det gis rutinemessig profylakse mot invasiv candidainfeksjon med fluconazol. Hos pasienter som i aplastisk fase har fått antibiotika i 5–7 døgn uten å bli afebril, eller som får ny temperaturstigning tross adekvat antibiotikabehandling, må man overveie systemisk eller invasiv soppinfeksjon, særlig dersom annen infeksjon ikke kan påvises i blodkultur. Man må vurdere behandling med et annet antimycotikum enn fluconazol i tilstrekkelig dose, oftest intravenøst.

          Pasienter som får profylakse med fluconazol er godt beskyttet mot candida albicans, men ikke mot en rekke andre candidaarter eller aspergillius.

          Pneumoni/respirasjonssvikt

          Det er viktig å forsøke og skaffe diagnostisk materiale. Terskelen for å gjøre bronchoskopi med bronchialskylling skal derfor være lav. Av og til må åpen lungebiopsi eller punksjonsbiopsi overveises.

          Fokale infiltrater skyldes oftest enten bakterie- eller soppinfeksjon. Det er viktig å være oppmerksom på at pasienter uten granulocytter sjelden utvikler tydelige infiltrater. Røntgen thorax er oftest negativ i aplasifasen, og HR-CT er en langt mer sensitiv undersøkelses metodikk enn røntgen thorax. Infiltrater kan bli synlige når granulocyttene kommer tilbake etter cytopenifasen og forverres røntgenologisk til tross for at pasienten får adekvat behandling og blir bedre klinisk. Det er derfor viktig med nøyaktig klinisk observasjon.

          Interstitiell pneumoni

          Interstiitiell pneumoni er en lungebetennelse med tallrike små utbredte infeksjonsområder. Tilstanden er en fryktet komplikasjon hos stamcelletransplanterte pasienter. Interstitiell pneumoni kan oppstå både før og i mange måneder etter engraftment. Dødeligheten er høy. Tilstanden kan blant annet skyldes infeksjoner som er tilgjengelige for behandling, for eksempel:

          • CMV-infeksjon
          • Pneumocystis jerovecii (ses meget sjelden ved trimetoprim-sulfa profylakse)

          Det er derfor meget viktig å komme raskt i gang med riktig behandling, etter at diagnostisk materiale er sikret i størst mulig grad. Pasienter med interstitiell pneumoni kan raskt bli respiratortrengende og må følges nøye klinisk med pulsoksymeter og kontroll av arterielle blodgasser. 

          CMV-infeksjon

          Cytomegaloinfeksjon er ikke uvanlig etter allogen stamcelletransplantasjon og skyldes oftest reaktivering av virus hos seropositive pasienter. Akutt GVHD og behandling av denne øker risikoen.

          Manifestasjonene kan variere fra asymptomatisk virusproduksjon via trombocytopeni og leukopeni, uforklart feber, eventuelt hepatitt eller gastrointestinale symptomer til livstruende insterstitiell pneumoni.

          CMV-pneumonitt oppstår typisk 40–60 dager etter transplantasjon, men forekommer også senere i forløpet. Frykten for CMV-pneumonitt er en av årsakene til at man bruker leukocyttfiltrerte blodprodukter ved allogen stamcelletransplantasjon.

          Påvist CMV-infeksjon (positiv pp65 eller CMV-PCR) skal vanligvis føre til oppstart av behandling med ganciclovir (Cymvene). Dosen reduseres ved nedsatt nyrefunksjon. Ved granulocytter under 0,7 x 109/l gis foscavir istedet. pp65 eller CMV-PCR følges minst 1 gang per uke under behandlingen.

          Trombotisk mikroangiopati

          Disse tilstandene forekommer sjelden, men det er en potensielt alvorlig komplikasjon som rammer cirka 5 % av pasientene. Patogenesen er bare delvis avklart, men endotelskade står sentralt. Cyclosporinbehandling er en risikofaktor.

          • Mikroangiopatisk hemolytisk anemi (MAHA)
          • Hemolytisk uremisk syndrom (HUS)
          • Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)

          Symptomer er:

          • alvorlig hemolyse
          • nyresvikt
          • trombocytopeni
          • eventuelt nevrologiske manifestasjoner på grunn av redusert sirkulasjon i kapillærer

          Nytten av terapeutiske tiltak er omdiskutert. Man overveier å skifte ut ciklosporin A med takrolimus eller mycofenolat mofetil. Plasmautskiftning er aktuelt å prøve, men effekten er oftest dårlig.

          Akutt GVHD

          Transplantat-mot-vert-sykdom er en tilstand der T-lymfocytter fra donor angriper celler og vev hos pasienten, oftest hud og/eller tarm og/eller lever. GVHD forebygges med immunsuppresjon og behandles med kortikosteroider og eventuelle andre immunsuppressive medikamenter. Forløpet er i verste fall dødelig, og da ofte kombinert med alvorlige komplikasjoner.

          Benmargssvikt

          Benmargssvikt vil si vedvarende anemi, leukopeni og trombopeni.

          Årsaker til benmargssvikt kan være:

          • rejeksjon av benmarg
          • sent engraftment
          • infeksjon (blant annet CMV)
          • benmargstoksiske medikamenter
          • GVHD

          Megakaryocytt funksjonen restitueres ofte sist etter stamcelletranplantasjon. Trombopeni kan også skyldes økt forbruk på grunn av for eksempel infeksjon, GVHD og immunisering.

          I tillegg til sviktende margfunksjon kan anemi skyldes blødninger og/eller hemolyse. Ved ABO-uforlik ses av og til betydelig forsinkelse av adekvat erytroropoiese (opptil over ett år).

          Langvarig anoreksi

          Anoreksi kan blant annet skyldes infeksjon, GVHD, leverdysfunksjon og medikamenter. Dersom pasienten i tillegg har svelgbesvær må man tenke på øsofagitt, eventuelt gastritt eller ulcus. Øvre endoskopi med biopsier er ofte aktuelt. Ernæringstilstanden skal ved behov opprettholdes med TPN som i seg selv kan gi anoreksi hos enkelte pasienter.

           

          Soleksponering ved medikamentell behandling

          Generelt

          Riktig informasjon om mulighet for soling kan ha betydning for pasientenes helse og livskvalitet.

          Forholdsregler i forbindelse med soling bør følges under medikamentell kreftbehandling og i 2-3 uker etter avsluttet behandling. 

          Med medikamentell kreftbehandling inkluderes cytostatika, antistoffer og andre medikamenter som brukes i behandling av kreft. 

          Indikasjon

          Soleksponering i forbindelse med medikamentell kreftbehandling

          Mål

          Hindre solskade av huden under og etter medikamentell kreftbehandling.

          Definisjoner

          Fotosensitivitet

          Økt følsomhet for ultrafiolett lys har blitt assosiert med enkelte medikamenter brukt i kreftbehandling. Fotosensitivitetsreaksjoner kan uttrykkes på ulike måter. De kan være fototoksiske, som er det langt vanligste, eller fotoallergiske (8,14). Medikamentindusert fotosensitivitet er hovedsakelig forårsaket av bølgelengder i UVA-området, men UVB-stråler kan også være involvert (8).

          Fototoksisitet

          En fototoksisk reaksjon minner om en forsterket solbrenthet, med rødhet, ødem, smerte og økt følsomhet i soleksponerte områder i huden. Dette er forårsaket av en fotokjemisk reaksjon mellom et fotosensitivt medikament og sollysets bestråling mot huden, noe som fører til hudcelledød. I alvorlige tilfeller kan blemmedannelse oppstå (14). Symptomene kan vise seg umiddelbart eller som en forsinket inflammatorisk reaksjon (3). Høyere medikamentdoser vil gi en økt risiko for hudreaksjon (14). Heling av hudområdet vil ofte føre til en hyperpigmentering som kan vare fra uker til måneder før de eventuelt forsvinner (8). Selv om forekomsten av medikamentindusert fotosensitivitet er ukjent, er trolig fototoksiske reaksjoner mer vanlig enn det som er diagnostisert eller rapportert.

          Fotoallergi

          En immunologisk reaksjon som vanligvis oppstår 24-72 timer etter soleksponering. Reaksjonen utarter seg som et kløende, eksemaktig utbrudd. Ved akutte tilfeller kan man se utslett som væsker. Utbredelsen av eksemet er vanligvis begrenset til soleksponert hud, men kan i alvorligere tilfeller bre seg til større områder av kroppen. I motsetning til ved en fototoksisk reaksjon, er fotoallergi mindre avhengig av dosen på det utløsende medikamentet (8).

          Fotoinstabilitet

          Enkelte medikamenter kan brytes ned dersom de utsettes for lys. Dette kan både skje før administrering og når medikamentet sirkulerer i kroppen. Denne nedbrytningen kan føre til rødhet/utslett og ødem i huden. Dette gjelder spesielt dakarbazin (9). Det er ukjent hvorvidt effekten av medikamentet påvirkes, og derfor anbefalt at en unngår direkte sollys så lenge medikamentet er virksomt i kroppen.

          PPE (Palmoplantar erythrodysesthesia = Acral erythema)

          PPE er også kalt hånd-/fotsyndrom.Tilstanden starter med endret følelse i huden som utvikles til brennende smerte, hevelse og rødhet i håndflater og fotsåler. Symptomene kan også oppstå på andre deler av kroppen som er utsatt for trykk, for eksempel under stramme klær. I alvorlige tilfeller kan det utvikles store blemmer og sårdannelse. Smertene kan være så alvorlige at de daglige aktivitetene begrenses.

          PPE ses oftest ved doksorubicin liposomal (Caelyx®) og høye doser cytarabin, men kan i prinsippet oppstå ved alle antracykliner, taksaner og fluorouracil (5-FU®) (9,14).

          Acneliknende utslett

          Kviseliknende utbrudd i hudområder med mye talgkjertler slik som ansikt, hodebunn, bryst og nakke. I motsetning til ved vanlige kviser, inneholder de væskefylte blemmene ikke bakterier (9,10,15).

          Hyperpigmentering

          Hyperpigmentering er en vanlig bivirkning hos pasienter som mottar kjemoterapi, spesielt alkylerende medikamenter og antibiotika med cytostatisk effekt. Området som har økt pigmentering kan være lokalisert eller mer diffust utbredt. Det kan oppstå i hud, slimhinner, hår og negler. Pigmentforandringene kan normaliseres ved seponering av medikamentet, men kan også vedvare.

          Fluorouracil er et av de vanligste medikamentene som kan gi hyperpigmentering. Andre er; metotreksat, busulfan, doksorubicin liposomal, Hydroksyurea®, prokarbazin, bleomycin, cyklofosfamid, doksorubicin, ifosfamid, tegafur, mitoksantron, daunorubicin, fluorouracil, cisplatin, karmustin, tiotepa, docetaksel, vinorelbin, vinkristin, imatinib og kombinasjonsregimer (14).

          Det er beskrevet økt pigmentering i soleksponerte områder ved bruk av metotreksat, fluorouracil og kapecitabin (16,17,18). Ut over det gir litteraturen lite holdepunkter for at hyperpigmentering forverres ved soleksponering.  

          Radiation Recall Dermatitis (RRD)/ Phototoxic recall reaction

          Oppblussing av en inflammatorisk hudreaksjon i et område med tidligere stråleskadet hud som følge av solbrenthet eller ekstern strålebehandling. RRD kan oppstå fra måneder til år etter den første stråleskaden.

          Medikamenter som kan gi RRD er; bleomycin, kapecitabin, cyklofosfamid, daktinomycin, cytarabin, daunorubicin, docetaksel, doksorubicin liposomal, doksorubicin, etoposid, fluorouracil, gemcitabin, Hydroksyurea®, idarubicin, lomustin, melfalan, metotreksat, paklitaksel, tamoxifen og vinblastin (14). EGFR-hemmere (cetuximab, gefitinib og erlotinib) kan også gi andre hudreaksjoner som kan forverres ved soleksponering (9,10,19).

          Forberedelser

          Informasjon til pasient gis muntlig og skriftlig av pasientansvarlig lege og sykepleier ved oppstart av medikamentell kreftbehandling, og gjentas ved behov.

          Gjennomføring

          Generelle forholdsregler

          Forebyggelse og beskyttelse:
          • Begrens soling de første dagene etter kur.
          • Observer huden daglig for å oppdage eventuelle hudreaksjoner tidlig.
          • Unngå å bli solbrent.
          • Vis ekstra forsiktighet mellom kl.12.00 og 15.00 (2).
          • Bruk beskyttende klær og hodeplagg (2,3,4,5,6).
          • Bredbremmede hatter beskytter bedre enn caps (2,4).
          • Vær oppmerksom på at vindusglass ikke beskytter mot UVA-stråler (7).
          • Bruk solkrem; som beskytter mot UVA- og UVB-stråler, minimum SPF 15 (3,4,6,8) påføres flere ganger daglig.
          • Bruk milde hudpleieprodukter uten parfyme.

          Ved en hudreaksjon, bør soleksponering (inkludert solarium) unngås til huden er helet. Uønskede hudreaksjoner kan lindres med fuktige og kjølende omslag. Milde kortisonsalver kan også ha god effekt. Ved svært alvorlige tilfeller, kan systemisk kortison være nødvendig (3,6,7,9).

          Når det oppstår en fotosensitivtetsreaksjon er det viktig å vurdere hvilke andre medisiner pasienten får som også kan utløse slike reaksjoner. Eksempelvis stereoider, enkelte typer antibiotika, diuretika og NSAIDs.

          Mediakamenter som hyppigst gir hudreaksjoner

          Medikament Vanlige reaksjoner Tiltak
          Dakarbazin (DTIC)


          Fototoksisk/fotoinstabil
          Se generelle forholdsregler
          Rødhet i huden, prikking i hodebunden og generell uvelhet
          Unngå sollys helt den dagen behandlingen pågår (9)
          Metotreksat
          Fototoksisk

          Se generelle forholdsregler
          Akneliknende utslett
          Unngå direkte soleksponering, varme og fuktighet (9,10). Unngå såpe, alkoholbaserte hudprodukter (9). Bruk fuktighetsgivende produkter og oljebad (4,9,10).
          Palmoplantar erythrodysesthesia = Acral erythema (PPE)

          Forebyggende: Pyridoxin (vitamin B6) (2,6,9)

          Unngå sollys, varme, trykk mot huden og stramme klær kan i følge

          enkelte studier tenkes å ha en effekt (11,12,13). Bruk fuktighetskrem.

          Behandling/lindring: Kortisonsalve, kortison tabletter, kalde omslag, kalde bad

          (2, 9)

          Fluorouracil (5-FU®)

           

          Fototoksisk  Se generelle forholdsregler
          Palmoplantar erythrodysesthesia = Acral erythema (PPE) Forebyggende: Pyridoxin (vitamin B6) (2,6,9)

          Unngåelse av sollys, varme, trykk mot huden og stramme klær kan i følge

          enkelte studier tenkes å ha en effekt (11,12,13). Bruk fuktighetskrem.

          Behandling/lindring: Kortisonsalve, kortison tabletter, kalde omslag, kalde bad

          (2,9)
          Radiation recall
           Behandling som ved fototoksisk

          Kapecitabin (Xeloda®)

           

          Fototoksisk  Se generelle forholdsregler
          Palmoplantar erythrodysesthesia = Acral erythema (PPE) Forebyggende: Pyridoxin (vitamin B6) (2,6,9)

          Unngåelse av sollys, varme, trykk mot huden og stramme klær kan i følge

          enkelte studier tenkes å ha en effekt (11, 12, 13). Bruk fuktighetskrem.

          Behandling/lindring: Kortisonsalve, kortison tabletter, kalde omslag, kalde bad

          (2, 9)

          Vinblastin

           

          Fototoksisk Se generelle forholdsregler 
          Radiation recall Behandling som ved fototoksisk 
          Doxorubicin liposomal (Caelyx®)
          Palmoplantar erythrodysesthesia = Acral erythema (PPE) Forebyggende: Pyridoxin (vitamin B6) (2,6,9)

          Unngå sollys, varme, trykk mot huden og stramme klær kan i følge

          enkelte studier tenkes å ha en effekt (11,12,13). Bruk fuktighetskrem.

          Behandling/lindring: Kortisonsalve, kortison tabletter, kalde omslag, kalde bad

          (2, 9) 

          Tegafur

           

          Fototoksisk  Se generelle forholdsregler
          Palmoplantar erythrodysesthesia = Acral erythema (PPE) Forebyggende: Pyridoxin (vitamin B6) (2,6,9)

          Unngå sollys, varme, trykk mot huden og stramme klær kan i følge

          enkelte studier tenkes å ha en effekt (11,12,13). Bruk fuktighetskrem.

          Behandling/lindring: Kortisonsalve, kortison tabletter, kalde omslag, kalde bad

          (2,9)

          EGFR-hemmere

          (Cetuximab, panitumab, erlotinib, gefitinib, lapatinib, vandetanib) 

          Fototoksisk  Se generelle forholdsregler
          Akneliknende utslett
          Unngå direkte soleksponering, varme og fuktighet (9,10). Unngå såpe, alkoholbaserte hudprodukter (9). Bruk fuktighetsgivende produkter og oljebad (4,9,10).
           
          Ut over de medikamentene som er nevnt i tabellen gir litteraturen noe belegg for at også
          følgende stoffer kan gi fototoksiske hudreaksjoner:
          • paklitaksel (Taxol®)
          • docetaksel (Taxotere®)
          • hydroksykarbamid (Hydroksyurea®)
          • imatinib (Glivec®) og Dapson®, og at paklitaksel kan gi radiation recall.

          Referanser


          1. LOV-1999-07-02-63 Pasientrettighetsloven - pasrl. Lov om pasientrettigheter.
          2. Polovich M, White JM, Kelleher LO. Chemotherapy and biotherapy guidelines: recommendations for practice. Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society; 2005.
          3. González E, González S. Drug photosensitivity, idiopathic photodermatoses,and sunscreens. J Am Acad Dermatol 1996;35:871-85;quiz 886-7.
          4. Liffrig, JR. Phototrauma prevention. Wilderness Environ Med 2001;12:195-200.
          5. Tan E. Skin toxicity of chemotherapy drugs [created 2007, last updated  2010 Mar 5]. Hentet 1. desember 2010 fra: http://dermnetnz.org/reactions/chemotherapy-toxicity.html
          6. Gould JW, Mercurio MG, Elmets CA. Cutaneous photosensitivity diseases induced by exogenous agents. J Am Acad Dermatol 1995;33:551-73.
          7. Payne, AS & Bernandin, RM. Sunburn [topic last updated 2010 Oct 06]. I: BMJ Best Practice. Hentet 23. november 2010 fra http://bestpractice.bmj.com
          8. Zhang AY, Elmets CA. Drug-induced photosensitivity [updated 2010 Jan 15]. Hentet 1. desember 2010 fra: http://emedicine.medscape.com/article/1049648-overview
          9. Ulrich J, Hartmann JT, Dörr W, Ugurel S. Skin toxicity of anti-cancer therapy. J Dtsch Dermatol Ges 2008;6:959-77.
          10. Agero AL, Dusza SW, Benvenuto-Andrade C, Busam KJ, Myskowski P, Halpern AC.Dermatologic side effects associated with the epidermal growth factor receptor inhibitors. J Am Acad Dermatol 2006;55:657-70
          11. Alley E, Green R, Schuchter L. Cutaneous toxicities of cancer therapy. Curr Opin Oncol 2002;14:212-6.
          12. Mangili G, Petrone M, Gentile C, De Marzi P, Viganò R, Rabaiotti E. Prevention strategies in palmar-plantar erythrodysesthesia onset: the role of regional cooling. Gynecol Oncol 2008;108:332-5.
          13. Tanyi JL, Smith JA, Ramos L, Parker CL, Munsell MF, Wolf JK. Predisposingrisk factors for palmar-plantar erythrodysesthesia when using liposomal doxorubicin to treat recurrent ovarian cancer. Gynecol Oncol 2009;114:219-24.
          14. Payne AS, Savarese DMF. Cutaneous complications of conventional chemotherapy agents. I: UpToDate [version 18.2 2010]. Hentet 1. desember 2010 fra: http://www.uptodate.com
          15. Heidary N, Naik H, Burgin S. Chemotherapeutic agents and the skin: an update. J Am Acad Dermatol 2008;58:545-70.
          16. RELIS Sør. Hyperpigmentering av cytostatika og forverring av sollys. I: RELIS database 2010, Spm.nr 4736. Hentet 1. desember fra: http://relis.arnett.no/Utredning_Ekstern.aspx?Relis=2&S=4736
          17. Hendrix JD Jr, Greer KE. Cutaneous hyperpigmentation caused by systemic drugs. Int J Dermatol 1992;31:458-66.
          18. Schmid-Wendtner MH, Wendtner CM, Volkenandt M, Heinemann V. Clinical picture: leopard-like vitiligo with capecitabine. Lancet 2001;358(9293):1575.
          19. Segaert S, Tabernero J, Chosidow O, Dirschka T, Elsner J, Mancini L, et al. The management of skin reactions in cancer patients receiving epidermal growth factor receptor targeted therapies. J Dtsch Dermatol Ges 2005;3:599-606.

          Tilberedning av cytostatika ved sykehusavdeling

          Generelt

          Mange cytostatika har vist mutagene, teratogene og/eller karsinogene effekter hos mennesker og/eller forsøksdyr, og det er viktig for helsepersonell å følge prosedyrene for cytostatika slik at man unngår cytostatika i omgivelsene og helserisiko for arbeidstagere. Dette gjelder håndtering ved utblanding av cytostatikakurer, og administrering av cytostatika.

          Gravide og arbeidstakere med legeattest om at de midlertidig eller permanent ikke skal arbeide med cytostatika skal ikke håndtere eller bli utsatt for disse stoffene.

          På den enkelte arbeidsplass bør det foreligge skriftlige retningslinjer for håndtering av cytostatika, for førstehjelpstiltak ved søl og vask og vedlikehold av avtrekk og liknende.

          Søl og uhell med cytostatika skal unngås i størst mulig grad. Får man allikevel søl, må dette fjernes umiddelbart.

          Gjeldende forskrifter og veiledning (www.lovdata.no)

          • Vern mot eksponering for kjemikalier på arbeidsplassen (Kjemikalieforskriften), fastsatt av Direktoratet for arbeidstilsynet av 5. mai 2001, sist endret 26. april 2005.
          • Veiledning til kjemikalieforskriften vedlegg VII Cytostatika, fra september 2003 (www.arbeidstilsynet.no).

          Ved Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet, skal cytostatika kun blandes og administreres av sykepleiere som har gjennomført kompetansegivende cytostatikakurs ved Radiumhospitalet, eventuelt er uteksaminert ved videreutdanningen i kreftsykepleie ved Høyskolen i Oslo.

          Tilberedning av cytostatika ved sykehusavdeling

          Ved Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet er tilberedning av cytostatika sentralisert til sykehusapoteket. Unntaksvis kan det være nødvendig at man må foreta en tilberedning ved sykehusavdeling.

          Kjemikalieforskriften krever at tilberedning av cytostatika skal foregå i eget rom som har arbeidsbenk med avtrekkskap. Ventilasjonen skal være atskilt fra den øvrige ventilasjon, og avtrekksluften skal føres direkte ut i det fri og om nødvendig renses. Avtrekksskapet skal ha gjennomsiktig avskjerming. Rommet skal være godt belyst for visuell kontroll av væsken.

          Ved Radiumhospitalet er det krav til bruk av sikkerhetsbenk (tidligere kalt LAF-benk) til opptrekk av cytostatika dersom det er nødvendig å blande ut cytostatika ved sykehusavdeling.

          Mål

          • Unngå forurensning
          • Bevare preparatets sterilitet

          Utstyr

          • Godkjent sikkerhetsbenk til cytostatikatilberedning
          • Dobbelt lag hansker, foreksempel nitrilhansker innerst og sterile latex hansker ytterst
          • Beskyttelsesfrakk med lange ermer eller plastforkle og armbeskyttere. Hanskene dras godt opp utenpå ermer eller armbeskyttere. 
          • Utblandingsvæske
          • Sprøyter og kanyler
          • Injeksjonstørk
          • Sterile kompresser
          • Engangskluter
          • 70 % desinfeksjonssprit
          • Benkunderlag med absorberende overflate og plast underside (Benchcoat)
          • Plastpose til å knytte igjen eller med lynlås til avfall.

          Forberedelser

          • Sikkerhetsbenken skal være i drift minimum 30 minutter før bruk.
          • Sørg for at beskyttelsesglasset på sikkerhetsbenken er trukket ned til riktig arbeidsåpning slik som anbefalt av benkens produsent.
          • Kontroller at benkens lufthastighet er normal og at det ikke har vært utløst alarmer.
          • Til planlagte cytostatikakurer som må produsereres i løpet av helgedager på post sender Sykehusapoteket ved Radiumhospitalet nødvendig cytostatika, arbeidsseddel og etiketter til postene. Arbeidsseddel fra Cytodose er ikke tilgjengelig for posten.
          • Dersom arbeidssedler ikke er tilgjengelig finnes informasjon i sykepleiernes arbeidsbeskrivelse fra Cytodose. Der står det hvilken utblandingsvæske som skal benyttes og mengde av denne, samt eventuelle andre tilsetninger. Disse opplysningene ligger også i Nasjonalt register for medikamentell behandling i Oncolex. Pakningsvedlegg gir opplysning om oppbevaringsbetingelser og holdbarhet etter utblanding.
          • Les gjennom utblandingsanvisningen, og foreta nødvendige utregninger. Datér og signér på arbeidsseddel.
          • Finn fram nødvendig utstyr.
          • Velg utblandingssystem/-væsker.
            • Overføringskanyle foretrekkes framfor sprøyte der dette er mulig, for å beholde et mest mulig lukket system.
            • Om sprøyte brukes: Bruk helst sprøyte med luerlock-kobling, da de har bedre feste mellom sprøyte og kanyle. 
            • Sprøyte brukes alltid til konsentrat av cytostatika som er ferdig oppløst fra produsent, fordi beholderen vanligvis inneholder overskudd av legemiddel.
            • Finn fram legemiddel og infusjonsvæske som beskrevet og kontroller holdbarheten.
            • Sjekk at legemiddelet i oppløst form ikke inneholder partikler eller synlige utfellinger.
            • Sjekk at emballasjen ikke har sprekker eller lekkasjer.
            • Få en annen sykepleier til å dobbeltkontrollere: riktig pasient, legemiddel og dose, væsketype og mengde, samt alle utregninger. All kontroll skal skje mot originalordinasjonen. Den som kontrollerer signerer og daterer.
            • Vask hendene.
            • Ta på de innerste hanskene.
            • Desinfisér arbeidsflaten i sikkerhetsbenken med 70 % desinfeksjonssprit.
            • Dekk arbeidsflaten med benkunderlag. Denne må ikke dekke perforeringen i platen, for at benken skal fungere riktig.
            • Legg cytostatikahanskene (for eksempel sterile latexhansker), nødvendig utstyr, legemiddel og væske fram i sikkerhetsbenken for en kur av gangen. Utstyret legges inn mot sidekanten innenfor perforeringen.
            • Ta på beskyttelsesutstyr (frakk/forkle og armbeskyttere).

            Gjennomføring

            Aseptisk prosedyre

            • Ta cytostatikahanskene, for eksempel sterile latex hansker, utenpå de andre hanskene mens hendene er inne i benken.
            • Desinfiser gummimembranen på infusjonsposene og hetteglassene, samt halsen på ampullene med injeksjontørk. Tilsetningsstussen på infusjonsposen desinfiseres kun hvis stussen har berørt noe, ellers er den steril.
            • Lag en kur om gangen.
            • Ettersom sterilfiltrert luft strømmer inn i benken ovenfra skal alt utstyr i benken plasseres på en slik måte at det til enhver tid har fri luftstrøm ovenfra. Alle bevegelser i benken skal være rolige og gjennomføres på en slik måte at luftstrømmen over preparatene ikke forstyrres. Det er viktig å unngå virvelbevegelser (turbulens) i den laminære luftstrømmen, da det medfører aktiv transport av eventuelle forurensninger fra hendene. Det innebærer at hender ikke skal krysses eller beveges over preparater eller utstyr i benken.
            • Arbeid minst 15 cm innenfor perforeringen i benkeplaten.
            • For poster som bruker Connection set: Før cytostatika tilsettes posen må Connection set kobles på infusjonsposen og fylles med infusjonsvæske fra posen.

            For å unngå søl og aerosoldannelse

            • Hold en tørr, steril kompress omkring ampullens hals når den knekkes.
            • Når kanylen trekkes ut av hetteglasset bør man holde en steril kompress rundt hettehalsen for å fange opp søl.
            • Hold hetteglasset/ampullen slik at åpningen ikke har retning mot ansiktet.
            • For tørrsubstanser tilsettes oppløsningsmidler langsomt langs glassveggen for å unngå oppvirvling av cytostatikapartikler.
            • Ved over-/undertrykk i hetteglass: Sett på en filterkanyle først for å utligne trykket.
            • Ved bruk av adapter: Sett denne først i infusjonsposen og koble den deretter til hetteglasset med cytostatikum.
            • Når luften fjernes fra sprøyten, settes kanylehetten på kanylen igjen mens sprøyten holdes vertikalt med kanylen rett oppad. En steril kompress holdes rundt åpningen mellom kanyle og hette for å fange opp søl.
            • Tørk opp søl med en gang.

            Den ferdige løsningen

            • Etter hver tilsetning må infusjonsbeholderens innhold blandes godt ved at beholderen snus opp ned og vendes 5–6 ganger.
            • Den ferdige løsningen granskes med henblikk på at alt legemiddel har løst seg opp, og at det ikke finnes fremmedpartikler i løsningen.
            • Sjekk posen for lekkasjer ved å trykke hardt i den før den tas ut av benken.
            • Oppstår synlige forandringer under tilsetningsarbeidet, skal infusjonsvæsken ikke brukes og lege kontaktes. Ta vare på infusjonsvæske og emballasje av tilsatt legemiddel og kontakt apoteket for videre utredning av årsak.
            • Opptrukket sprøyte eller infusjonsvæsker som har fått tilsetninger skal merkes tilfredsstillende. Etiketten skal inneholde:
              • Pasientens navn og fødselsdato
              • Legemiddelets navn og mengde
              • Væskevolum
              • Fremstillingsdato og holdbarhet
              • Navn på de som har fremstilt og kontrollert preparatet Hansker byttes hver ½ time eller ved søl.

            Avfallshåndering og vask

            • Alt brukt utstyr pakkes inn i benkunderlaget og legges i plastpose som kan lukkes ved å knyttes eller med lynlås.
            • Hansker, armbeskyttere og plastforkle legges i samme plastpose som knyttes igjen eller lukkes med lynlås.
            • Søppelposen kastes som cytostatikaavfall.
            • Sikkerhetsbenken slås av tidligst 30 minutter etter bruk.
            • Benken vaskes daglig etter at den har vært i bruk. I tillegg skal det gjøres en mer omfattende vask månedlig. Ved synlig søl byttes benkunderlaget, og benken vaskes med såpevann og deretter med 70 % desinfeksjonssprit. Såpevann er det som best løser opp og fjerner cytostatikasøl.
            • Dersom sikkerhetsbenken skal brukes til annen produksjon, foreksempel til antibiotika, må den vaskes med såpevann og deretter med 70 % desinfeksjonssprit etter at benken er anvendt til cytostatikaproduksjon. 

            Eventuelt flere tilsetninger

            • Tilsetning av flere legemidler til cytostatikaløsninger bør unngås. Om det likevel er ordinert må det foreligge klar dokumentasjon om blandbarhet. Blandbarhet er dokumentert hvis det er beskrevet i Cytodose.
            • Eventuelle tilsetninger skal gjøres i sikkerhetsbenk. 

               

            Oppfølging

            Førstehjelp ved kontakt med cytostatika

            • Hud: Skylles godt med vann i cirka 15 minutter. Vask deretter hudområdet med vanlig såpe.
            • Øyne: Skylles med rikelig mengde vann, eventuelt bruk spyleflaske med Natriumklorid 9 mg/ml (minst 20–30 minutter kontinuerlig skylling). Ved sprut i øyet av vevstoksiske væsker kontakt lege.

            Stråleterapi ved leukemi

            Tumorceller fra de fleste former for leukemi er relativt strålefølsomme. Strålebehandling har likevel en begrenset plass i behandlingen av leukemier, hovedsakelig på grunn av sykdommenes generaliserte vekstmåte.

            Strålebehandling kan inngå som supplerende behandlingsform ved forskjellige leukemier. Ofte inneholder behandlingsprotokoller for leukemi detaljerte indikasjoner for strålebehandling. Der fremgår gjerne retningslinjer for hvilke pasienter og organer som anbefales strålebehandling, definisjon av målvolum og risikoorganer, fraksjonering, totaldose og annet. Bruk av strålebehandling er gjerne såpass protokollavhenging at man ikke kan gi generelle anbefalinger.

            Total hjerne eller hele CNS-aksen (hjerne med medulla spinalis og hele liquor-rommet) er de vanligste områder som kan være aktuelle for strålebehandling ved kurative opplegg. Strålebehandling kan her gis som del av profylakse mot, eller behandling for manifest CNS-affeksjon.

            Pasienter med akutt lymfatisk leukemi med affeksjon av testikler, eller med stor mediastinaltumor, kan også være aktuelle for konsoliderende strålebehandling mot disse områder.

            Bestråling av hele kroppen med fotoner (helkroppsbestråling/TBI) kan være del av kondisjoneringsregime før allogen eller autolog stamcelletransplantasjon.

            Strålebehandling av de fleste regioner kan være aktuelt som palliativ behandling i situasjoner der lokal vekst av leukemi dominerer det kliniske bildet.

            PROSEDYRER

            Total hjernebestråling

            Generelt

            Indikasjoner

            Lymfomer og leukemier kan primært manifestere seg i CNS eller affisere CNS som ledd i generalisert sykdom.

            Strålebehandlig av lymfom- eller leukemimanifestasjoner intracerebralt, intraspinalt eller i meninger/cerebrospinalvæsken kan være aktuelt som en av flere behandlingsalternativer, og ofte inngår strålebehandling som ledd i en multimodal tilnærming sammen med systemisk og intratekal/intraventrikulær kjemoterapi. 

            Strålebehandling kan gis mot hele CNS-aksen (hjerne, medulla spinalis og liquor-rommet ned til S1/2 nivå, av og til også inkluderende begge øyebulbi og synsnerver) eller bare hjerne med omliggende liquorrom. Hva angår bestråling av hjerne er det på grunn av lymfomers diffuse vekst og tendens til meningeal affeksjon nærmest alltid indisert å gi behandling som total hjernebestråling, bestråling av kun deler av hjerne eller boost mot deler av hjerne er normalt ikke aktuelt.

            Kurativ strålebehandling

            Strålebehandling av total hjerne kan gis som ledd i kurative opplegg ved:

            • Primære CNS-lymfomer (PCNSL) - Bestråling av hjerne inngår ofte i opplegg der CNS-rettet kjemoterapi etterfølges av strålebehandling hos yngre (< 60 år). Strålebehandlingens rolle, totaldose og fraksjonering er usikker. Ved Radiumhospitalet brukes i dag opplegg fra Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Hos eldre gir kombinasjon med kjemoterapi ofte betydelig nevrotoksistet og strålebehandling brukes med forsiktighet, gjerne forbeholdt pasienter uten effekt av kjemoterapi eller med residiv. Ved multimodale behandlingsopplegg for PCNSL er det normalt ikke aktuelt å gi strålebehandling mot medulla spinalis, selv om lumbalpunksjon har vist mer generalisert meningeal utsæd av tumorceller. Dersom det ikke foreligger kjent affeksjon av bulbus oculi, inkluderes bulbus ikke i strålefelt. 
            • Behandling/profylakse av CNS manifestasjoner ved lymfoblastsykdom/akutt lymfatisk leukemi og Burkitt lymfom - Ved behandling/profylakse for CNS-sykdom som ledd i kurative behandlingsopplegg ved akutt lymfatisk leukemi/lymfoblastsykdom kan strålebehandling forekomme, oftest i kombinasjon med CNS-rettet kjemoterapi/intratekal behandling. Det kan være aktuelt (men ikke obligat) å gi samtidig strålebehandling mot medulla spinalis og duralsekken.
            • Behandling/profylakse av CNS-manifestasjon ved diverse andre maligne lymfomer. Ved andre maligne lymfomer med CNS-affeksjon kan strålebehandling mot hjerne vurderes hos hver enkelt som del av et kurativt opplegg. Også her kan det ved meningeal utsæd av tumorceller eller funn i medulla spinalis være aktuelt å kombinere med strålebehandling av medulla spinalis.

            Palliativ strålebehandling

            • Ved palliativ strålebehandling vil fremgangsmåte for selve strålebehandlingen som regel følge retningslinjer som ved kurative opplegg med tilpasninger for det enkelte tilfelle.  

            Definisjoner

            Målvolum

             

             

             

            Målvolumdefinisjoner i henhold til ICRU
            (International Comission on Radiation Units and Measurements)

            GTV (= Gross Tumor Volum)

            Tumorvolum

            Palperbar, synlig, demonstrerbar malign vekst.

            CTV (= Clinical Target Volum)

            Klinisk målvolum

            Vevsvolum som inneholder GTV og/eller subklinisk mikroskopisk malign sykdom.

            ITV (= Internal Target Volum)

            Målvolum

            Volum som innholder CTV og en indre margin som tar hensyn til indre bevegelse i og endringer av CTV.
            Dette er volumet man ønsker skal få en optimal dose.

            PTV (Planning Target Volum)

            Planleggingsvolum

            Geometrisk volum som inneholder ITV og en setup margin som tar hensyn til antatt variasjon for pasientbevegelser, pasientopplegging og feltinnstilling.

            Planleggingskontur: Beams-Eye-View projeksjon av PTV.

             IM (Indre margin) og SM (Setup margin)

            IM og SM kan ikke summeres lineært. Totalmargin må angis spesifikt for ulike tumorlokalisasjoner.

            Feltgrense

            Defineres som det forløpet 50 % isodosekurven utenfor målvolumet må ha for å gi en terapeutisk isodose (90 % isodose) som omslutter det målvolum en ønsker å behandle. Avstanden fra 90–50 % isodosen (penumbra) avhenger av flere forhold og ligger typisk på 5–7mm.

            Definisjon av marginer

            Det er utarbeidet en tabell som sammenfatter standarder for bruk av begrepet GTV, for marginer til CTV og ITV samt utforming av feltgrensene ved strålebehandling av maligne lymfomer.

             

            Målvolum for stråleterapi
            GTV Aktuell tumor for indolent NHL stadium I/II1, opprinnelig tumor (før kjemoterapi minus ballongeffekt) for aggressive NHL stadium I/II1 og HL stadium I/IIA

            Resttumorfor ved aggressive NHL stadium II2/IV og HL stadium IIB/IV

            CTV GTV + 2 cm kraniokaudalt for begrenset sykdom/kort kjemoterapi

            GTV + 1 cm kraniokaudalt for resttumor av utbredt sykdom etter full kjemoterapi

            GTV + 1 cm i transversalplanet

            CTV skal alltid inneholde hele lymfeknuteregionen i de nivåer som skal bestråles (begrenses ved lunge og ben, dersom det ikke er mistanke om infiltrasjon).

            CTV kan ved indolent NHL stadium I/II1 inneholde nærmeste ikke-affiserte lymfeknuteregion eller deler av denne.

            ITV CTV dersom internbevegelighet kan neglisjeres (CNS, ØNH og andre)

            CTV + opptil 1 cm kraniokaudalt og opptil 0,5 cm transversalt i mediastinum

            CTV + 2–3 cm i mesenteriet og ventrikkel

            CTV + opptil 0,5 cm transversalt retroperitonealt

            PTV

            Defineres ikke rutinemessig

            Feltgrenser Legges 1 cm utenpå ITV for setupmargin og penumbra

            Feltgrenser bør ligge slik at senere skjøt blir lettest mulig (for eksempel på en

            side av columna, i mellomvirvelskivene)

             

             

             

             

             

            Involved node

            Strålefelt som omslutter makroskopisk affisert lymfeknute alene med margin. Definisjonen er så langt lite brukt i Norge, men er på vei internasjonalt i studier.  

            Involved field

            Strålefelt som omfatter makroskopisk affisert lymfeknuteregion eller organ med margin. Etter begrenset kjemoterapi ved lokaliserte lymfomer benyttes opprinnelig makroskopisk affisert område som grunnlag for feltutforming (med unntak av ”ballong effekten”). Ved restforandringer etter full kjemoterapi for avanserte stadier benyttes som regel resterende tumor som grunnlag (flere unntak). Hva som er adekvat margin fra makrotumor til feltgrense avhenger av flere faktorer. For tidlige stadier av NHL og HL uten forutgående kjemoterapi eller etter kjemoterapi (3–6 CHOP-baserte kurer, 2–4 ABVD eller tilsvarende) bør marginene fra initial tumor til feltgrense i lymfebanenes lengderetning være 3–4 cm fra initial utbredelse og 2 cm i transversalplanet (med unntak av ballongeffekten). Ved restforandringer etter full kjemoterapi for avansert NHL og HL og relativt liten intern bevegelighet blir 2 cm fra resttumor til feltgrense brukt. Større marginer må eventuelt vurderes i områder for stor intern bevegelighet (abdomen, strukturer nære diafragma). Som hovedregel ved nodal affeksjon inkluderer målvolumet hele lymfeknuteregionen i transversalplanet for de nivåer som inkluderes i feltet.  

            Tradisjonelt har en ofte inkludert hele den affiserte lymfeknuteregionen fullstendig i kraniokaudal retning (retning for lymfedrenasjen). Dette gir gjenkjennbare geometriske felt (deler av kappefelt eller omvendt Y-felt) som har sine fordeler med henblikk på standardisering, reproduserbarhet, senere skjøt etc. Lymfeknuteregionene, slik de defineres i Ann Arbor-klassifikasjonen, representerer dog ingen biologisk funksjonelle enheter og er ikke tenkt som basis for stråleterapi. Således er det naturlig å se regionene som sammenhengende i lymfedrenasjens lengderetning og bruke marginer til affiserte lymfeknuter for å unngå bestråling av hele regioner (for eksempel i hals/supraclaviculærregionen, i mediastinum og retroperitoneum). Deler av naboregioner kan inkluderes for å innfri de minimumsmarginer som er angitt ovenfor. Feltutformingen bør i størst mulig grad likevel følge geometriske former som gjør senere skjøt av felter lettere og unngår kantresidiver i områder som blir vanskelig å bestråle på nytt.

            Ved ekstranodale lymfomer/organmanifestasjoner er det av og til naturlig å ha med hele organet (Glandula thyreoidea, ventrikkel, hjerne, medulla spinalis). Også her en må ta høyde for intern bevegelighet, for eksempel ventrikkelbevegelse, bevegelse av lungegrenser etc. Ved flere organlokalisasjoner er dette ikke mulig å gi fulle doser til hele organet på grunn av toleransen for ioniserende stråling (lunge, lever, nyre), og feltene/doser må utformes deretter. 

            Extended field

            Begrepet benyttes for felt som inkluderer makroskopiske affiserte regioner/organer og lymfeknuteregioner, der man antar at mikroskopisk sykdom foreligger. Dette kan være nærmeste makroskopisk normale region eller flere, mer fjerntliggende områder. Begrepet er utviklet for Hodgkin lymfom i en tid da stråleterapi ble brukt som eneste modalitet og ble gitt mot store områder med antatt mikroskopisk sykdom på en eller begge sider av diafragma (kappefelt, paraaortalfelt, omvendt Y-felt). For dagens praksis er begrepet extended field lite nyttig. For lokaliserte stadier av lavgradige NHL, der stråleterapi gis alene i kurativ intensjon, har man ved Oslo universitetssykehus HF valgt å inkludere nærmeste ikke-affiserte region i strålefeltet, altså et slags ”minimally extended field”, men dette gjøres ikke ved alle norske stråleterapisentra.

             

             

             

             

             

             

             

             

             

            Forberedelser

            • For strålebehandling av total hjerne (uten medulla spinalis) ligger pasienten i ryggleie og fikseres med maske
            • Det skal være lett fleksjon i nakken
            • Linsenes posisjon kan markeres ved blylodd ved laterale orbitarand
            • Dersom det skal skjøtes felt mot medulla spinalist, må pasienten fikseres som beskrevet under kapittel total CNS-akse

            Gjennomføring

            Konvensjonell simulering

            • Kranielle og laterale grenser ligger utenfor pasienten i luft.
            • Ved innstilling av kaudale grense på simulator er det viktig å få dekket basis cranii med utløpere for hjernenerver da disse følges av meningene et stykke på vei (vær spesielt oppmerksom på lamina cribrosa) og vanligvis dekkes også hjernestammen lengre ned enn ved solide svulster. Samtidig forsøkes å blokke linser og delvis øyne ut så godt som mulig, men ved kurative opplegg må en av og til akseptere at toleransedoser til linser overskrides.
            • Feltutforming side til side får med øyeblokker gjerne ”tyskerhjelm”-konfigurasjon og strekker seg lenger ned mot cervikalcolumna med god margin til spinalkanalen (for eksempel til mellomvirvelskiven C2/C3 eller C3/C4 nivå).
            • Orbitahulene kan inkluderes dersom det er kjent lymfomaffeksjon i øyebulbi eller synsnerver.

            CT-basert simulering

            • Ved CT-doseplanlagt behandling tegnes hele hjernen med ytre liquorrom inn som CTV. I praksis følges innsiden av ben i calvariet og spinalkanalen.
            • Vær nøye med inntegningen ved skallebasis. Durasekkene som følger nerverøttene et stykke på vei ut i de forskjellige foramina og disse må inkluderes i CTV. CTV omfatter også øvre cervicalcolumna slik at feltgrensene senere blir liggende i nivå med for eksempel C3 eller C4. 
            • Orbitahulene kan inkluderes i CTV dersom det er kjent lymfomaffeksjon i øyebulbi eller synsnerver.
            • Feltutforming blir to motgående sidefelt, og en bør kontrollere feltutformingen i forhold til skjelettstrukturene i skallebasis før godkjenning, nettopp for å sikre god dekning til lamina cribrosa og andre foramina for hjernenerver.

            CT doseplan, total hjerne 

            Fraksjonering

            Fraksjonering og totaldose er avhengig av flere faktorer, blant annet typen lymfomsykdom og hvilke protokoll som følges. Ved kurative opplegg kan følgende angis:

            For PCNSL følger Oslo universitetssykehus HF for tiden en protokoll fra MSKCC. Her gis 1.80 Gy x 25 til pasienter under 60 år interponert etter 5 kurer høydose MTX dersom pasienten ikke er i komplett remisjon. Ved affeksjon i øye inkluderes disse med 1,8 Gy x 20. Dersom pasienten er i komplett remisjon kan det i henhold til MSKCCs protokoller gis 1,2 Gy x 30 med 2 fraksjoner daglig. Pasienter over 60 år gis ikke strålebehandling rutinemessig.

            Ved lymfoblastsykdom/ALL gis behandling i henhold til forskjellige studieprotokoller, for eksempel NOPHO-protokoller når det gjerlder barn, gjerne 2 Gy x 9-12.

            For andre lymfomer vurderes fraksjoneringen individuelt. 

            For palliativ behandling brukes oftest 3 Gy x 10.

             

            Oppfølging

            Risokoorganer

            Hjerne 

            Det er fare for nevrotoksisitet som svimmelhet, kvalme, hodepine på kort sikt og nevropsykiatriske forandringer på lang sikt. Antiemetisk behandling bør vurderes før behandlingsstart. Langsiktige nevropsykiatriske forandringer kan avhenge av flere faktorer som for eksempel alder og om det gis kjemoterapi i tillegg (spesielt høydose-MTX). Spesielt utsatt synes eldre over 60 år som får total hjerne bestråling etter høydose-MTX.  

            Øyelinser 

            Man må ofte akseptere en linsedose over 4–6 Gy for å få god dekning til strukturene nær lamina cribrosa. Det kan derfor hos enkelte være en viss fare for kataraktutvikling.

            Hypofyse

            Dosene som brukes er ofte lavere enn toleransedosene hos voksne, men hos barn og unge bør endokrine funksjoner følges i lang tid etter behandling.

            Stråleterapi av total CNS-nevroakse

            Generelt

            Lymfomer og leukemier kan primært manifestere seg i CNS eller affisere CNS som ledd i generalisert sykdom. Strålebehandling av manifestasjoner intracerebralt, intraspinalt eller i meninger/cerebrospinalvæsken kan være aktuelt som en av flere behandlingsalternativer, og ofte inngår strålebehandling som ledd i en multimodal tilnærming sammen med systemisk og intratekal/intraventrikulær kjemoterapi. Strålebehandling kan gis mot hele CNS-aksen (hjerne, medulla spinalis og liquorrommet ned til S1/2 nivå, av og til også inkluderende begge øyebulbi og synsnerver) eller bare hjerne med omliggende liquorrom. Hva angår bestråling av hjerne er det på grunn av lymfomers/leukemiers diffuse vekst og tendens til meningeal affeksjon nærmest alltid indisert å gi behandling som total hjernebestråling, bestråling av kun deler av hjerne eller boost mot deler av hjerne er normalt ikke aktuelt. Om det også er nødvendig å bestråle medulla spinalis avgjøres individuelt.

            Oftest gis behandling sammen med eller i tilslutning til CNS-rettet kjemoterapi/intratekal kjemoterapi.

            Indikasjoner

            • Total CNS-akse (Total hjerne med medulla spinalis og duralsekken) strålebehandles oftest som ledd i protokoller for akutt lymfatisk leukemi, der det inngår som del av CNS-profylakse eller behandling av manifest CNS-sykdom.
            • Hos enkelte pasienter med lymfom i CNS kan strålebehandling av total nevroakse også bli brukt.

            Kurativ strålebehandling

            Strålebehandling av total CNS-akse kan gis som ledd i kurative opplegg ved: 

            • behandling/profylakse for CNS-sykdom ved akutt lymfatisk leukemi/lymfoblastlymfom og Burkitts lymfom, oftest i kombinasjon med CNS rettet kjemoterapi/intratekal behandling. De fleste protokoller angir for hvilke pasienter bestråling av total CNS-akse er aktuelt og for hvilke det kun anbefales å bestråle total hjerne. Det er altså ikke obligat å gi samtidig strålebehandling mot medulla spinalis.
            • behandling/profylakse av CNS-manifestasjon ved diverse andre maligne lymfomer. Ved maligne lymfomer med CNS-affeksjon kan strålebehandling mot hjernen vurderes hos hver enkelt som del av et kurativt opplegg. Også her kan det ved meningeal utsæd av tumorceller eller funn i medulla spinalis være aktuelt å kombinere med strålebehandling av medulla spinalis.

            Palliativ strålebehandling

            • Bestråling av total CNS-akse er en ressurskrevende behandling beheftet med en del bivirkninger. Denne behandlingsformen egner seg derfor ikke for palliasjon hos alle pasienter med generalisert lymfom i CNS. Ved palliativ strålebehandling vil fremgangsmåte for selve strålebehandlingen som regel følge retningslinjer som ved kurative opplegg med tilpasninger for det enkelte tilfelle.

            Definisjoner

            Målvolum

             

             

            Målvolumdefinisjoner i henhold til ICRU
            (International Comission on Radiation Units and Measurements)

            GTV (= Gross Tumor Volum)

            Tumorvolum

            Palperbar, synlig, demonstrerbar malign vekst.

            CTV (= Clinical Target Volum)

            Klinisk målvolum

            Vevsvolum som inneholder GTV og/eller subklinisk mikroskopisk malign sykdom.

            ITV (= Internal Target Volum)

            Målvolum

            Volum som innholder CTV og en indre margin som tar hensyn til indre bevegelse i og endringer av CTV.

            Dette er volumet man ønsker skal få en optimal dose.

            PTV (Planning Target Volum)

            Planleggingsvolum

            Geometrisk volum som inneholder ITV og en setup margin som tar hensyn til antatt variasjon for pasientbevegelser, pasientopplegging og feltinnstilling.

            Planleggingskontur: Beams-Eye-View projeksjon av PTV.

            IM (Indre margin) og SM (Setup margin)

            IM og SM kan ikke summeres lineært. Totalmargin må angis spesifikt for ulike tumorlokalisasjoner.

             

            Feltgrense

            Defineres som det forløpet 50 % isodosekurven utenfor målvolumet må ha for å gi en terapeutisk isodose (90 % isodose) som omslutter det målvolum en ønsker å behandle. Avstanden fra 90–50 % isodosen (penumbra) avhenger av flere forhold og ligger typisk på 5–7mm.

            Definisjon av marginer

            Det er utarbeidet en tabell som sammenfatter standarder for bruk av begrepet GTV, for marginer til CTV og ITV samt utforming av feltgrensene ved strålebehandling av maligne lymfomer.

             

            Målvolum for stråleterapi
            GTV

            Aktuell tumor for indolent NHL stadium I/II1, opprinnelig tumor (før kjemoterapi minus ballongeffekt) for aggressive NHL stadium I/II1 og HL stadium I/IIA

            Resttumorfor ved aggressive NHL stadium II2/IV og HL stadium IIB/IV

            CTV

            GTV + 2 cm kraniokaudalt for begrenset sykdom/kort kjemoterapi

            GTV + 1 cm kraniokaudalt for resttumor av utbredt sykdom etter full kjemoterapi

            GTV + 1 cm i transversalplanet

            CTV skal alltid inneholde hele lymfeknuteregionen i de nivåer som skal bestråles (begrenses ved lunge og ben, dersom det ikke er mistanke om infiltrasjon).

            CTV kan ved indolent NHL stadium I/II1 inneholde nærmeste ikke-affiserte lymfeknuteregion eller deler av denne.

            ITV

            CTV dersom internbevegelighet kan neglisjeres (CNS, ØNH og andre)

            CTV + opptil 1 cm kraniokaudalt og opptil 0,5 cm transversalt i mediastinum

            CTV + 2–3 cm i mesenteriet og ventrikkel

            CTV + opptil 0,5 cm transversalt retroperitonealt

            PTV

            Defineres ikke rutinemessig

            Feltgrenser Legges 1 cm utenpå ITV for setupmargin og penumbra

            Feltgrenser bør ligge slik at senere skjøt blir lettest mulig (for eksempel på en

            side av columna, i mellomvirvelskivene)

             

            Involved node

            Strålefelt som omslutter makroskopisk affisert lymfeknute alene med margin. Definisjonen er så langt lite brukt i Norge, men er på vei internasjonalt i studier.

            Involved field

            Strålefelt som omfatter makroskopisk affisert lymfeknuteregion eller organ med margin. Etter begrenset kjemoterapi ved lokaliserte lymfomer benyttes opprinnelig makroskopisk affisert område som grunnlag for feltutforming (med unntak av ”ballong effekten”). Ved restforandringer etter full kjemoterapi for avanserte stadier benyttes som regel resterende tumor som grunnlag (flere unntak). Hva som er adekvat margin fra makrotumor til feltgrense avhenger av flere faktorer. For tidlige stadier av NHL og HL uten forutgående kjemoterapi eller etter kjemoterapi (3–6 CHOP-baserte kurer, 2–4 ABVD eller tilsvarende) bør marginene fra initial tumor til feltgrense i lymfebanenes lengderetning være 3–4 cm fra initial utbredelse og 2 cm i transversalplanet (med unntak av ballongeffekten). Ved restforandringer etter full kjemoterapi for avansert NHL og HL og relativt liten intern bevegelighet blir 2 cm fra resttumor til feltgrense brukt. Større marginer må eventuelt vurderes i områder for stor intern bevegelighet (abdomen, strukturer nære diafragma).

            Som hovedregel ved nodal affeksjon inkluderer målvolumet hele lymfeknuteregionen i transversalplanet for de nivåer som inkluderes i feltet.  

            Tradisjonelt har en ofte inkludert hele den affiserte lymfeknuteregionen fullstendig i kraniokaudal retning (retning for lymfedrenasjen). Dette gir gjenkjennbare geometriske felt (deler av kappefelt eller omvendt Y-felt) som har sine fordeler med henblikk på standardisering, reproduserbarhet, senere skjøt etc. Lymfeknuteregionene, slik de defineres i Ann Arbor-klassifikasjonen, representerer dog ingen biologisk funksjonelle enheter og er ikke tenkt som basis for stråleterapi. Således er det naturlig å se regionene som sammenhengende i lymfedrenasjens lengderetning og bruke marginer til affiserte lymfeknuter for å unngå bestråling av hele regioner (for eksempel i hals/supraclaviculærregionen, i mediastinum og retroperitoneum). Deler av naboregioner kan inkluderes for å innfri de minimumsmarginer som er angitt ovenfor. Feltutformingen bør i størst mulig grad likevel følge geometriske former som gjør senere skjøt av felter lettere og unngår kantresidiver i områder som blir vanskelig å bestråle på nytt.

            Ved ekstranodale lymfomer/organmanifestasjoner er det av og til naturlig å ha med hele organet (Glandula thyreoidea, ventrikkel, hjerne, medulla spinalis). Også her en må ta høyde for intern bevegelighet, for eksempel ventrikkelbevegelse, bevegelse av lungegrenser etc. Ved flere organlokalisasjoner er dette ikke mulig å gi fulle doser til hele organet på grunn av toleransen for ioniserende stråling (lunge, lever, nyre), og feltene/doser må utformes deretter. 

            Extended field

            Begrepet benyttes for felt som inkluderer makroskopiske affiserte regioner/organer og lymfeknuteregioner, der man antar at mikroskopisk sykdom foreligger. Dette kan være nærmeste makroskopisk normale region eller flere, mer fjerntliggende områder. Begrepet er utviklet for Hodgkin lymfom i en tid da stråleterapi ble brukt som eneste modalitet og ble gitt mot store områder med antatt mikroskopisk sykdom på en eller begge sider av diafragma (kappefelt, paraaortalfelt, omvendt Y-felt). For dagens praksis er begrepet extended field lite nyttig. For lokaliserte stadier av lavgradige NHL, der stråleterapi gis alene i kurativ intensjon, har man ved Oslo universitetssykehus HF valgt å inkludere nærmeste ikke-affiserte region i strålefeltet, altså et slags ”minimally extended field”, men dette gjøres ikke ved alle norske stråleterapisentra.

            Forberedelser

            • Pasienten fikseres i bukleie ved hjelp av vacfix, hodestøtte for bukleie og maske.
            • Pasienten bør ligge mest mulig behagelig og skal ligge med skuldre så langt ned som mulig.
            • Det bør være en viss overstrekk i nakken for å få minst mulig utgangsdose i munnhulen.
            • Columna bør rettes mest mulig ut.
            • Sedering er som regel nødvendig for å gjennomføre både fiksering, simulering og behandling hos barn.

            Gjennomføring

            Konvensjonell simulering

            Innstilling av felt mot hjerne og medulla spinalis kan foregå ved konvensjonell simulering, men CT-basert planlegging foretrekkes. 

            • Total hjerne strålebehandles fra side til side ned til nedkant av C3 eller C4 (avhengig av skulderposisjon, se annet kapittel). En må som ved bestråling ved totalhjerne være nøye med plassering av feltgrensene i forhold til skallebasis.
            • Ved nedkant av C3 eller C4 legges skjøt mot det øverste medullafelt bakfra. Skjøt og skjøtflytt må planlegges i samarbeid med fysiker.
            • Avhengig av pasientens lengde gis det ett eller to medullafelt bakfra, men ved to felt blir det også skjøt mellom disse i thorakalcolumna. Skjøt beregnes av fysiker og skjøtflytting underveis må planlegges ved simulering.
            • Nedre grense for medullafeltene må være nedenfor durasekkens ende, typisk i nivå S2.
            • Laterale grenser går lateralt for corpus vertebrae med 1 cm margin for å dekke durasekken der denne følger nerverøttene ut i foramina intervertebralia samt innstillingsusikkerhet og penumbra.
            • Medullafeltene doseres på dyp, der dypet regnes fra ryggens hudoverflate til virvelcorporas bakkant/spinalkanalens fremre begrensning. På grunn av krumningene i columna varierer dette dypet avhengig av nivå, og det kan det være svært vanskelig å se virvelens strukturer godt på simulatorbilder tatt ved gjennomlysning fra side til side. Dybdeforskjellene kompenseres med filtre i forskjellige tykkelse.

            CT-basert simulering 

            Doseplanlegging med CT anbefales for bestråling av total CNS-akse. CT-opptak sparer tid for pasienten sammenliknet med konvensjonell simulering og er derved mer pasientvennlig. Doseplanleggingen blir enklere.

            • CT tas etter fiksering i vacfix i bukleie med maske (se ovenfor). 
            • Totalhjerne med liquorrommene og spinalkanalen ut mot benet begrensing ned til minimum S2 tegnes inn som CTV.
            • Man bør være nøye med å sikre at utposninger av subarachnoidalrommet langs hjernenerver i skallebasis og durasekkene langs nerverøttene i foramina intervertebralia dekkes godt.
            • Dersom total hjerne skal ha flere fraksjoner enn medulla spinalis, må total hjerne ned til nedkant av C3 eller C4 tegnes inn som et separat CTV for planlegging av disse fraksjonene.
            • Kontroller feltoppsett slik at feltgrensene til slutt dekker skallebasis godt og at sidegrenser for medullafeltene ligger 1 cm utenfor virvelcorpus
            • Det kan lønne seg å legge isosenter for det øverste medullafeltet relativt høyt, slik at en får geometrisk relativt ren skjøt mot sidefeltene mot hjernen. Skjøtflytt kan dermed unngås mellom hjerne og øvre medullafelt. 
            • Skjøtflytt mellom medullafeltene gjøres rutinemessig.

            CT doseplan, total CNS-nevroakse  

            Fraksjonering

            Fraksjonering og totaldose er avhengig av flere faktorer, blant annet typen lymfom eller leukemi og hvilken behandlingsprotokoll som følges.

            Ved kurative opplegg kan følgende angis

            • Ved lymfoblastlymfom/ALL gis behandling i henhold til forskjellige studieprotokoller, for eksempel NOPHO protokoller når det gjelder barn, gjerne 2 Gy x 9-12 mot total hjerne og 2 Gy x 6-9 mot medulla spinalis.
            • For andre lymfomer og leukemier og for palliativ behandling vurderes fraksjoneringen individuelt.

            Oppfølging

            Risikoorganer

            Hjerne 

            Det er fare for nevrotoksisitet som svimmelhet, kvalme, hodepine på kort sikt og nevropsykiatriske forandringer på lang sikt. Antiemetisk behandling bør vurderes før behandlingsstart. Langsiktige nevropsykiatriske forandringer kan avhenge av flere faktorer som for eksempel alder og om det gis kjemoterapi i tillegg (spesielt høydose-MTX). Spesielt utsatt synes barn og unge samt eldre over 60 år som får total hjerne bestråling etter høydose-MTX.

            Blod og benmarg

            Store deler av benmargen er med i strålefelt ved total CNS-akse. Tellinger med differensialtelling må tas under og en tid etter behandling. 

            Øyelinser

            Man må ofte akseptere en linsedose over 4–6 Gy for å få god dekning til strukturene nær lamina cribrosa. Det kan derfor hos enkelte være en viss fare for kataraktutvikling.

            Hypofyse

            Dosene som brukes er ofte lavere enn toleransedosene hos voksne, men hos barn og unge bør endokrine funksjoner følges i lang tid etter behandling.

            Veksthemning 

            Hele ryggraden vil bli bestrålt, og selv om dosene er lave kan en viss veksthemming forekomme.

            Gonader 

            Total CNS akse bestråles gjerne som ledd i intensive behandlingsprotokoller som samlet påvirker fertilitet negativt. En bør forsøke å redusere dosen til testikler best mulig ved å skjerme disse for spredt stråling. Ovariene hos jenter og kvinner i fertil alder vil ligge svært nær medullafeltene.  

            Helkroppsbestråling (Total Body Irradiation)

            Generelt

            Helkroppsbestråling (Total Body Irradiation/TBI) representerer en ekstremvariant av strålebehandling, der hele kroppen utgjør målvolumet. Behandlingen representer en stor utfordring rent geometrisk, dosimetrisk og logistisk.

            Maligne sykdommer utgående fra myeloide og lymfoide celler kan egne seg for TBI av to grunner. De neoplastiske cellene er som regel relativt strålefølsomme og må som oftest antas å være generalisert i utbredelse. Dosene som kan gis ved TBI er derimot sterkt begrenset, hovedsakelig på grunn av akutt toksistet fra benmargen (men denne overvinnes ved etterfølgende transplantasjon av hematopoietiske stamceller) og lunger. Dette reduserer bruken av TBI betraktelig.

            Behandlingsopplegget krever en høy grad av samarbeid fra pasientens side. Behandling av barn som krever narkose utgjør et spesielt problem.

            Indikasjoner

            • TBI brukes i dag hovedsakelig som ledd i kondisjonering ved hematopietisk stamcelletransplantasjon ved myeloide og lymfoide neoplasier og beslektede tilstander. Ved autolog eller syngen stamcelletransplantasjon er antitumoreffekten av strålebehandlingen den tilsiktede virkning, som regel sammen med kjemoterapi. Ved allogen stamcelletransplantasjon vil bestråling gitt i egnede doser også medvirke til å supprimere pasientens eget immunforsvar slik at faren for avstøtning av de allogene stamcellene (host versus graft reaction, graft rejection) reduseres. Ved tradisjonell stamcelletransplantasjon gis gjerne doser høyere enn 9 Gy. Når en ser på faren for strålepneumonitt, tradisjonelt den mest alvorlige akutte toksisitet ved TBI, har det vist seg at fraksjonert behandling med 1,2–2 Gy per fraksjon gitt 1–2 ganger daglig kan være å foretrekke fremfor enkeltfraksjoner over 9 Gy, og at totaldosen ved fraksjonert behandling kan økes. Doseraten, varierende mellom 0,05–0,1 Gy/min (lav doserate) til 0,5–0,7 Gy/min (høy doserate) spiller også en viktig strålebiologisk rolle. Det vanligste kondisjoneringsregime inneholdende TBI ved Oslo universitetssykehus HF består av 13 Gy med fraksjonering 1,3 Gy x 10 med to fraksjoner daglig med lav doserate etterfulgt av cyclofosfamid med 3 g/m2 daglig på to etterfølgende dager (totalt 6 g/m2).
            • TBI har mulig en plass i kondisjoneringen ved såkalt allogen stamcelle transplantasjon med redusert kondisjonering (mini-allo-transplantasjon). Her gis TBI i lavere doser, gjerne som en engangsfraksjon, men med doser langt under 8 Gy. Hensikten med TBI ved mini-allo er hovedsakelig å supprimere pasientens friske gjenværende immunsystem for å forebygge avstøtning av de allogene stamcellene. Det mest brukte regimet inneholdene TBI ved Oslo universitetssykehus HF er det såkalte Seattle-regimet der TBI gis som en fraksjon på 2 Gy og kombineres med fludarabin.
            • Bruk av TBI som ledd i kondisjonering før stamcelletransplantasjon er en vurdering i hvert enkelt tilfelle. De vanligste indikasjonene for TBI er i dag som del av kondisjonering ved allogen stamcelletransplantasjon for enkeltpasienter med akutte leukemier, myelodysplastisk syndrom og aplastisk anemi. TBI brukes i dag sjelden ved autologe stamcelletransplantasjoner der kondisjoneringsregimer bestående av cytostatika alene er mest brukt.
            • Lav-dose-TBI (mindre enn 2 Gy) gitt som enkelt fraksjon eller med fraksjoner 0,05–0,15 Gy/fraksjon med 2–5 fraskjoner per uke har tidligere vært brukt uten hematopoietisk stamcellestøtte, spesielt ved kronisk lymfatisk lekumei og indolente lymfomer. Benmargsdepresjon, spesielt som trombocytopeni, er betydelig. Denne behandlingsformen brukes i dag ikke i Norge.

            Definisjoner

            For definisjon av målvolum og utforming av strålefelt benyttes ofte engelske uttrykk uten god oversettelse til norsk. Følgende definisjoner er delvis basert på StrålevernRapport 2003:13, som igjen referer til ICRU50 og 62 samt NACP.

            GTV (Gross Tumor Volume, Tumorvolum)

            Dette er den palpable eller synlige utstrekning av malign vekst i øyeblikksbildet.  

            CTV (Clinical Target Volume, Tumorvolum)

            Dette er det vevsvolum som inneholder GTV og/eller subklinisk mikroskopisk malign sykdom i øyeblikksbildet.  

            ITV (Internal Target Volume, Målvolum)

            Dette er det volum som inneholder CTV pluss en indre margin som tar hensyn til indre bevegelser og eventuelle endringer av CTV. KVIST utvalget angir i StrålevernRapport 2003:12 at ITV vil være det naturlige volum en ønsker å gi en rekvirert dose, og at dette således i de fleste tilfeller er minimumskravet for planlegging av behandlingen. Dette er en norsk tilnærming, og mulig ikke helt konform med alle internasjonale standarder.  

            PTV (Planning Target Volume, Planleggingsvolum)

            Dette er et geometrisk volum som inneholder ITV med en setup margin som tar hensyn til antatte pasientbevegelser, samt variasjon i pasientopplegging og feltinnstilling (ytre bevegelser).  

            Feltgrense

            Defineres som det forløpet 50 % isodosekurven utenfor målvolumet må ha for å gi en terapeutisk isodose (90 % isodose) som omslutter det målvolum en ønsker å behandle. Avstanden fra 90–50 % isodosen (penumbra) avhenger av flere forhold og ligger typisk på 5–7mm.

            Definisjon av marginer

            Det er utarbeidet en tabell som sammenfatter standarder for bruk av begrepet GTV, for marginer til CTV og ITV samt utforming av feltgrensene ved strålebehandling av maligne lymfomer.

             

            Målvolum for stråleterapi
            GTV Aktuell tumor for indolent NHL stadium I/II1, opprinnelig tumor (før kjemoterapi minus ballongeffekt) for aggressive NHL stadium I/II1 og HL stadium I/IIA

            Resttumor for ved aggressive NHL stadium II2/IV og HL stadium IIB/IV

            CTV GTV + 2 cm kraniokaudalt for begrenset sykdom/kort kjemoterapi

            GTV + 1 cm kraniokaudalt for resttumor av utbredt sykdom etter full kjemoterapi

            GTV + 1 cm i transversalplanet

            CTV skal alltid inneholde hele lymfeknuteregionen i de nivåer som skal bestråles (begrenses ved lunge og ben, dersom det ikke er mistanke om infiltrasjon).

            CTV kan ved indolent NHL stadium I/II1 inneholde nærmeste ikke-affiserte lymfeknuteregion eller deler av denne.

            ITV CTV dersom internbevegelighet kan neglisjeres (CNS, ØNH og andre)

            CTV + opptil 1 cm kraniokaudalt og opptil 0,5 cm transversalt i mediastinum

            CTV + 2–3 cm i mesenteriet og ventrikkel

            CTV + opptil 0,5 cm transversalt retroperitonealt

            PTV

            Defineres ikke rutinemessig

            Feltgrenser Legges 1 cm utenpå ITV for setupmargin og penumbra.

            Feltgrenser bør ligge slik at senere skjøt blir lettest mulig (for eksempel på en

            side av columna, i mellomvirvelskivene)

             

            Involved node

            Strålefelt som omslutter makroskopisk affisert lymfeknute alene med margin. Definisjonen er så langt lite brukt i Norge, men er på vei internasjonalt i studier.  

            Involved field

            Strålefelt som omfatter makroskopisk affisert lymfeknuteregion eller organ med margin. Etter begrenset kjemoterapi ved lokaliserte lymfomer benyttes opprinnelig makroskopisk affisert område som grunnlag for feltutforming (med unntak av ”ballong effekten”). Ved restforandringer etter full kjemoterapi for avanserte stadier benyttes som regel resterende tumor som grunnlag (flere unntak). Hva som er adekvat margin fra makrotumor til feltgrense avhenger av flere faktorer. For tidlige stadier av NHL og HL uten forutgående kjemoterapi eller etter kjemoterapi (3–6 CHOP-baserte kurer, 2–4ABVD eller tilsvarende) bør marginene fra initial tumor til feltgrense i lymfebanenes lengderetning være 3–4 cm fra initial utbredelse og 2 cm i transversalplanet (med unntak av ballongeffekten). Ved restforandringer etter full kjemoterapi for avansert NHL og HL og relativt liten intern bevegelighet blir 2 cm fra resttumor til feltgrense brukt. Større marginer må eventuelt vurderes i områder for stor intern bevegelighet (abdomen, strukturer nære diafragma). Som hovedregel ved nodal affeksjon inkluderer målvolumet hele lymfeknuteregionen i transversalplanet for de nivåer som inkluderes i feltet.  

            Tradisjonelt har en ofte inkludert hele den affiserte lymfeknuteregionen fullstendig i kraniokaudal retning (retning for lymfedrenasjen). Dette gir gjenkjennbare geometriske felt (deler av kappefelt eller omvendt Y-felt) som har sine fordeler med henblikk på standardisering, reproduserbarhet, senere skjøt etc. Lymfeknuteregionene, slik de defineres i Ann Arbor-klassifikasjonen, representerer dog ingen biologisk funksjonelle enheter og er ikke tenkt som basis for stråleterapi. Således er det naturlig å se regionene som sammenhengende i lymfedrenasjens lengderetning og bruke marginer til affiserte lymfeknuter for å unngå bestråling av hele regioner (for eksempel i hals/supraclaviculærregionen, i mediastinum og retroperitoneum). Deler av naboregioner kan inkluderes for å innfri de minimumsmarginer som er angitt ovenfor. Feltutformingen bør i størst mulig grad likevel følge geometriske former som gjør senere skjøt av felter lettere og unngår kantresidiver i områder som blir vanskelig å bestråle på nytt.

            Ved ekstranodale lymfomer/organmanifestasjoner er det av og til naturlig å ha med hele organet (Glandula thyreoidea, ventrikkel, hjerne, medulla spinalis). Også her en må ta høyde for intern bevegelighet, for eksempel ventrikkelbevegelse, bevegelse av lungegrenser etc. Ved flere organlokalisasjoner er dette ikke mulig å gi fulle doser til hele organet på grunn av toleransen for ioniserende stråling (lunge, lever, nyre), og feltene/doser må utformes deretter. 

            Extended field

            Begrepet benyttes for felt som inkluderer makroskopiske affiserte regioner/organer og lymfeknuteregioner, der man antar at mikroskopisk sykdom foreligger. Dette kan være nærmeste makroskopisk normale region eller flere, mer fjerntliggende områder. Begrepet er utviklet for Hodgkin lymfom i en tid da stråleterapi ble brukt som eneste modalitet og ble gitt mot store områder med antatt mikroskopisk sykdom på en eller begge sider av diafragma (kappefelt, paraaortalfelt, omvendt Y-felt). For dagens praksis er begrepet extended field lite nyttig. For lokaliserte stadier av lavgradige NHL, der stråleterapi gis alene i kurativ intensjon, har man ved Oslo universitetssykehus HF valgt å inkludere nærmeste ikke-affiserte region i strålefeltet, altså et slags ”minimally extended field”, men dette gjøres ikke ved alle norske stråleterapisentra.

             

            Forberedelser

            Før behandling må logistikken rundt hele stamcelletransplantasjonen være nøye planlagt.

            • Indikasjon for hematopoietisk stamcelletransplantasjon må være stilt av team av leger med erfaring med denne behandlingen - også i forhold til pasientens generelle helsetilstand og kompliserende komorbiditet. 
            • Stamceller må være tilgjengelig og klarert for bruk, enten de er høstet fra pasienten selv eller donor.
            • Dager for strålebehandling må planlegges i forhold til innleggelse, transport til og fra stråleterapiavdelingen, dager for eventuell kjemoterapi og planlagt stamcellereinfusjon samt nødvendig oppfølging i forhold til eventuell aplasiperiode.
            • På grunn av prosedyrens kompleksitet, morbiditet og mortalitet er god informasjon til pasienten og pårørende, også fra stråleterapiansvarlig onkolog, svært viktig.
            • Tett dialog mellom hematolog og onkolog er viktig. 

            Gjennomføring

            Konvensjonell simulering  

            Det teoretiske grunnlaget og den praktiske gjennomføringen av TBI er komplisert, og omtales her svært forenklet. For å få plass til hele kroppen i et strålefelt må avstanden fra kilde til hud økes, og dette kan for eksempel oppnås ved å stille strålekilden med horisontal strålegang slik at denne ligger lengst mulig fra den ene veggen i bunkeren. Pasienten kan posisjoneres 3–4 m unna i den andre enden av bunkeren i ønsket posisjon. Pasienten kan ligge, stå eller sitte i fosterstilling, avhengig av hva avstanden fra kilden tillater og om man vil gi stråleterapi med motgående anteroposteriore felt, laterale felt eller en kombinasjon av dette.

            Ved Oslo universitetssykehus HF ligger pasienten, eventuelt med lett vinklede ben, på en egen seng og midtveis ved hver fraksjon snus sengen pasienten ligger i 180 grader. I tillegg varieres ved annen hver fraksjon mellom rygg og sideleie. Armene posisjoneres slik at de kompenserer for "manglende” bløtvev i lungene ved de fraksjoner der lungene ikke skal skjermes. Lungene skjermes ved fraksjonene 3 og 7 av 10, og pasientene holder armene unna lungene forflater ved disse fraksjonene. Oslo universitetssykehus HF bruker et støpt underlag av vaccfix for å få et best mulig reproduserbart sideleie. For å få fulldekning i hud må det enten benyttes innretninger som fungerer som bolus (teppe av vevs-ekvivalent bolus) eller, som ved Oslo universitetssykehus HF, en skjerm av pleksiglass i egnet avstand mellom kilden og pasienten som genererer scatterelektroner.

            Selve helkroppsbestrålingen simuleres 1–2 uker før behandling ved en prosedyre populært kalt ”prøveskudd” eller testfraksjon. Hele prosedyren kan ta opptil 1,5 timer.

            • Det lages en vaccfix som stabiliserer pasienten i sideleie og som skal brukes ved de fraksjonene der lungene skal blokkes ut (fraksjon 3 og 7 av 10).
            • Pasienten går så igjennom en simulert behandlingsrunde med lav dose (< 0,1 Gy) og med en rekke dosimetre plassert på relevante målepunkter på kroppen.
            • Det tas røntgenbilder av pasienten i sideleie i vaccfix for inntegning av lungeblokker.
            • Legen tegner inn lungeblokker på røntgenbilde. Disse tegnes inn i analogi til lungeblokker ved et kappefelt. Blokkene følger underkant av fjerde ribben kranialt, lateralt går de 0,5–1 cm inn i lungevevet, kaudalt svinger de 0,5–1 cm over diafragmakuppelen, medialt går de 1–1,5 cm fra mediastinum/hilus inn i lungevevet. Hiluskonturene er best synlig på høyre side, på venstre side tegnes konturene tilsvarende, slik at den del av lungen som ligger foran hjertet og deler av venstre ventrikkel ligger under blokken.

            Behandling

            • Ved selve behandlingen er pasienten innlagt senest dagen før behandling. Pasienten bør kvelden før 1. fraksjon starte med antiemetisk profylakse (minimum Ondansetron 8 mg x 2 eller tilsvarende) samt hydrering. Serotoninantagonist suppleres eventuelt med annen behandling underveis.
            • Hydreringen og kvalmehandlingen går døgnkontinuerlig under dagene med TBI, og består rutinemessig hos voksne av 2 l NaCl 0,9 % og 2 l Glucose 5 %, alternerende, med 40 mmol KCl per 1000 ml væske.
            • Pasienten er som ledd i sin kondisjoneringsbehandling på vei inn i en alvorlig benmargsaplasi og bør håndteres både på post og ved behandlingsapparatet som spesielt infeksjonsutsatt.
            • Strålebunkeren vaskes før ettermiddagsfraksjonen og apparatur pasienten kommer i kontakt med spritvaskes før behandling. Pasienten er siste pasient på ettermiddagen og første pasient på morgenen dagen etter.
            • Ytterligere smitteverntiltak kan være påkrevet som ved beskyttet isolasjon for neutropeni og fare for kontaktsmitte.
            • Ved fraksjon 3 og 7 kontrollerer og godkjenner lege posisjonen for lungeblokkene.

            Oppfølging

            Bivirkninger ved TBI må ses i sammenheng med andre elementer av kondisjoneringen (kjemoterapi) og med type stamcelledonor. Ved allogen stamcelletransplantasjon, også ved såkalt mini-allo-transplantasjon er toksisteten mer uttalt og mer kompleks, spesielt på grunn av graft versus host-problematikken.

            De viktigste akutte bivirkninger

            Kvalme og oppkast

            Inntrer hos de fleste pasientene, også etter første fraksjon. Antiemetisk profylakse før 1. fraksjon, gjerne kvelden før, anbefales.

            Stråleindusert mukositt

            Inntrer hos de fleste pasienter og kan bli svært uttalt. Opiater kan bli nødvendig som smertebehandling. Diare kan være følgen av stråleinduserte slimhinneforandringer i tarm.

            Hår og neglvekst

            Sammen med kjemoterapi utløses reversibel alopeci. Neglveksten stopper opp, og nye negler kan vokse frem som erstatning for de som mistes.

            Benmarg

            Fall i hvite blodlegemer vil øke risiko for infeksjoner og nødvendiggjør isolasjon av pasienten i "aplasiperioden". Sammen med kjemoterapi og immunsuppressiv behandling kan TBI medføre alvorlige infeksjoner. Fall i blodplater kan medføre blødningsfare og nødvendiggjøre transfusjoner. Fall i røde blodlegemer vil medføre anemi, anemirelaterte symptomer og nødvendiggjøre transfusjoner.

            De viktigste langtidsbivirkningene

            Lungetoksistet

            Ved valgte regimer for TBI ved Oslo universitetssykehus HF er dosene til lunge relativ lave, men sammen med kjemoterapi, injeksjoner og GvH kan relevant lungetoksistet forekomme.

            Fertilitet

            Både for kvinner/jenter og menn/gutter må risiko for sterilitet anses som svært høy ved TBI med totaldose 13 Gy, men den er ikke obligat for alle pasienter. Risikoen avhenger sannsynligvis av flere forholdt som alder, kjønn, valgte totaldose og samlet mengde kjemoterapi pasienten ellers får.

            Endokrine forstyrrelser

            Selv om dosene er lave bør endokrine funksjoner overvåkes etter TBI, spesielt hos barn og unge. 

            Vekstforsyrrelser

            Dosene til skjelett er lave, men sammen med endokrine forstyrrelser kan dette forekomme hos barn og unge. 

            Sekundær kreft

            Risikoen for ny malign sykdom er økt, delvis på grunn av kjemoterapi, delvis på grunn av strålebehandling og delvis på grunn av nødvendig immunsuppressiv behandling ved allogene transplantasjoner.

            Lungeblokk (1)Lungeblokk (2)Lungeblokk (3)Lungeblokk (4)

            Komplikasjonsbehandling ved leukemi

            Medikamentell behandling og stråleterapi gir bivirkninger i varierende grad.

            Det kan være nødvendig å gi støttebehandling for at pasienten skal klare å gjennomføre og få full effekt av planlagt behandling.

            Støttebehandlingen kan også gis for å redusere bivirkninger og høyne pasientens livskvalitet under og etter behandlingen.

            PROSEDYRER

            Behandling av cytostatikaindusert kvalme

            Generelt

            De fleste cytostatika er emetogene i varierende grad og kan gi ulik grad av kvalme, brekninger og oppkast. I dag finnes effektive antiemetika som kan redusere bivirkningene betraktelig. 

            Andre faktorer som kan forverre eller forlenge tilstedeværelse av kvalme og oppkast er smerter, angst, elektrolyttforstyrrelser, obstipasjon, dyspepsi og ulcusutvikling.

            Det skilles mellom akutt kvalme som oppstår de første 24 timene, og sen kvalme som oppstår senere enn 24 timer etter kur.

            Akutt kvalme kan behandles effektivt med 5HT3-antagonist (ondansetron, tropisetron, palonosetron), eventuelt kombinert med steroider. Dopaminantagonister (metoklopramid, metopimazine) har også noe effekt ved akutt kvalme. Ved uttalt kvalme/oppkast som ikke forebygges/behandles godt nok med steroider og serotoninantagonister, suppleres det med aprepitant.

            Dersom standard profylakse og behandling av kvalme ikke er tilfredstillende, prøves andre kvalmeregimer.

            Indikasjon

            • Cytostatikaindisert kvalme

            Mål

            • Forebygge og behandle kvalme og oppkast

            Definisjoner

            Emetogent potensiale av cytostatikakurer

            Høyemetogene kurer

            Gruppe 1

            Moderat emetogene kurer

            Gruppe 2

            Lavt/minimalt emetogene kurer

            Gruppe 3

            Alle cisplatinholdige regimer (CiFu, GemCis, BEP, TIP, VIP, PV, AP, EDP, DHAP, ECX, ukedose cisplatin, med flere) BEACOPP (bleomycin, etoposid, doxorubicin, cyklofosfamid, vinkristin, prokarbazin, prednisolon)
            Doxorubicin/epirubicin ukedose
            Doxorubicin/ifosfamid Bendamustine
            Docetaxel
            FEC-60 og FEC-100
            (fluorouracil, epirubicin, cyklofosfamid)
            Carboplatin
            ENAP (etoposid, mitoksantron, cytarabin, prednisolon)
            ABVD (doxorubicin, bleomycin, vinblastin, dakarbazin Carboplatin/pemetrexed
            FLv (fluorouracil)
            FOLFIRINOX
            Carboplatin/vinorelbin
            FuMi (fluorouracil, mitomycin)

            CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednisolon)
            Gemcitabin

            CHOEP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, etoposid, prednisolon)
            Metotrexate ukedose
               Dakarbazin
            Navelbine
                  ECO/ACO (epirubicin/doxorubicin, cyklofosfamid, vinkristin)
            Paclitaxel
                   EOX (epirubicin, oxaliplatin, capecitabin)
            Pemetrexed
                  EPOCH-F (etoposid, prednisolon, vinkristin, cyclofosfamid, doxorubicin, fludarabin)

                EPOCH-F (etoposid, prednisolon, vinkristin, cyclofosfamid, doxorubicin, fludarabin)
             
                FLIRI (fluorouracil, irinotecan)
             
                FLOX (fluorouracil, oxaliplatin)    
               Gemcitabin/carboplatin      
               HD-Cytarabine
               
                HD-Metotrexate    
              IGEV (ifosfamid, gemcitabin, vinorelbin)
              
               IME (ifosfamid, metotreksat, etoposid)  
               Irinotecan  
               Streptozocin  
               Vorphase (cyklofosfamid)
             

            Referanse

            1. Lehne G, Melien Ø, Bjordal K, Aas N, Mella O. Kvalme og oppkast ved cytostatikabehandling i: Dahl O, Christoffersen T, Kvaløy S, Baksaas. Cytostatika Medikamentell kreftbehandling. 7. utgave. Oslo. Institutt for farmakoterapi og Den Norske Kreftforening, 2009, s 119-130.

            Forberedelser

            Kvalmeregime velges ut fra hvor sterkt kvalmefremkallende det aktuelle cytostatika erfaringsmessig er.

            • Informer om risiko for og behandling av kvalme. 
            • Ved angst eller betinget kvalme gis eventuelt angstdempende midler.

            Gjennomføring

            • Start med optimalt antiemetisk regime fra første cytostatikakur for å motvirke forsterkning av kvalmereaksjon, som ofte skjer ved ny kur.
            • Start eventuelt per oralt antiemetisk regime 1-2 timer før cytostatika, og cirka 15-30 minutter før ved intravenøs administrering.
            • Er pasienten allerede kvalm, gis legemidlene parenteralt eller rektalt.

            Antiemetiske regimer

            Lavemetogene kurer

            • Metoklopramid 10 mg gitt intravenøst før cytostatika.
            • Metoklopramid 10 mg per os inntil ganger 3

            Moderat emetogene kurer

            Ondansetron 8 mg per os x 2 daglig. Ved kvalme før kur, gis ondansetron intravenøst. Ved manglende effekt kan det forsøkes med ondansetron 8 mg x 3 eller byttes til 5HT3-antagonist, for eksempel tropisetron 5 mg per os/intravenøst eller palonosetron 250 µg intravenøst.

            Høyemetogene kurer eller dersom annen behandling ikke hjelper

            5HT3-antagonist, per os eller intravenøst. Kombineres med dexametason 8–16 mg intravenøst ½–1 time før kur, videre 8 mg x 2 intravenøst eller per os første døgn.

            I tillegg kan det gis en dopaminantagonist, for eksempel metoklopramid 10 mg x 3.

            I noen tilfeller er tradisjonell kvalmebehandling ikke godt nok. Pasienten kan da behandles med aprepitant. Aprepitant anvendes ved sterkt emetogene kurer, samt hos pasienter der vanlig antiemetisk behandling har sviktet i forbindelse med moderat emetogene kurer. Aprepitant gis per oralt 1 time før kjemoterapi og kombineres med dexametason og 5HT3-antagonist: 125 mg kapsler per os dag 1, deretter 80 mg per os dag 2–5 dager, avhengig av kurens varighet. Aprepitant kan forsterke virkningen av taxaner og etoposid, samt vinorelbin. Kan redusere virkningen av warfarin.

            Regimet gjentas daglig dersom sterkt emetogene kurer gis over flere dager.

            Forsinket kvalme

            Aprepitant i kombinasjon med dexametson og 5HT3-antagonist er å foretrekke ved høy risiko for forsinket kvalme og brekninger. Det er særlig pasienter som har erfart forsinket kvalme som bør få tilbud om denne behandlingen.

            Betinget kvalme

            Ved betinget kvalme kan diazepam eller andre beroligende medikamenter vurderes. Forsøk med avledning eller desensitivisering i alvorlige tilfeller.

            Oppfølging

            Ondansetron kan ha obstiperende effekt, og ved flere dagers bruk bør laksantia vurderes.

            Ernæringssituasjon i forbindelse med kreftbehandling

            Generelt

            Overvåking av ernæringsstatus er en viktig del av kreftbehandlingen. Hensikten er å identifisere underernæring så tidlig som mulig for raskest mulig å iverksette tiltak.

            Tiltak omfatter tilbud om kost i forhold til symptomer og ernæringstilstand. Pasienten bør tilbys næringstett mat, mellommåltider, næringsdrikker, sondeernæring og intravenøs ernæring.

            Kreftbehandlingen bryter ned både kreftceller og friske celler. For å bygge opp nye celler trenger kroppen adekvat næringstilførsel.

            Hos kreftpasienter er ikke alltid sultfølelsen tilstede i den grad behovet skulle tilsi. I slike tilfeller er det viktig å sette i gang tiltak som kan bedre pasienten ernæringssituasjon. Det enkleste målet på ernæringsstatus er endring i kroppsvekt over tid.

            Indikasjon

            • Kreftbehandling (kjemoterapi, stråleterapi, kirurgi)

            Mål

            • Opprettholde ernæringsstatus, slik at pasienten har best forutsetninger for å kunne gjennomføre behandlingen.

            Definisjoner

            Subjective Global Assessment (SGA)

            Subjective Global Assessment (SGA) er et skjema som brukes for å klassifisere pasientens ernæringsstatus.

            Andre skjema som er mye brukt er Malnutrition Universal Screening Tool (MUST), Mini nutritional assessment (MNA) og Nutrition Risk Score (NRS). Disse skjemaene er i prinsippet bygget opp på samme måte som SGA, men de er ikke validert hos pasienter med kreftsykdom.

            Vekttap er et av de viktigste tegnene på endret ernæringsstatus. Et vekttap på mer enn 15 % siste 6 måneder eller mer enn 5 % vekttap siste måned er et signifikant og alvorlig vekttap. Dersom vekttap opptrer i kombinasjon med lav BMI (body mass index) (< 20 kg/m2 for voksne) og/eller et matinntak på mindre enn 60 % av beregnet behov siste 10 dager, vil pasienten være underernært eller være i ernæringsmessig risiko.

            Beregning av ernæring og væskebehov

            • Oppegående pasienter: 30-35 kcal/kg/dag
            • Sengeliggende pasienter: 25-30 kcal/kg/dag
            • Eldre over 70 år: Anbefalt mengde reduseres med 10 %
            • Væskebehov: 30-35 ml/kg/dag

            Energitett kost / berikning av mat og drikke

            Næringsdrikker kan brukes som et måltid i seg selv eller som mellommåltider. Næringsdrikker kan være et mer verdifullt mellommåltid enn "vanlig" mat, fordi det ofte er lettere å drikke enn å spise. Det er vist at om man innfører næringsdrikker som mellommåltid går det ikke utover energiinntaket til hovedmåltidene.

            Det finnes en rekke ferdiglagde næringsdrikker på markedet. Noen av produktene er fullverdige. De inneholder karbohydrater, protein og fett og er tilsatt alle nødvendige vitaminer, mineraler og sporelementer, samt eventuelt fiber. Noen av disse produktene kan benyttes som eneste næringskilde. Energiinnholdet er 85–200 kcal/100 ml og enkelte produkter har et høyt proteininnhold. Andre næringsdrikker er tilskuddsdrikker tilpasset individuelle behov som allergier, intoleranser og spesielle sykdomstilstander.

            Produktene er også alderstilpasset og doseringen bestemmes individuelt i samarbeid med klinisk ernæringsfysiolog/lege.

            Mange pasienter foretrekker hjemmelagde næringsdrikker basert på helmelk, fløte, iskrem, frukt og eventuelt smakstilsetninger. Disse er fri for tilsetninger og er friskere i smak. Energi- og proteininnholdet ligger tett opptil de kommersielle produktene samtidig som de er rimeligere.

            Sondeernæring

            Sondeernæring er å foretrekke framfor total parenteral ernæring (TPN) dersom mage-tarmkanalen fungerer. Næringstilførsel til tarmen er mer fysiologisk. Den beskytter mot bakterieovervekst, opprettholder tarmslimhinnens struktur og funksjon og fremmer motilitet. Sondeernæring gir mindre risiko for metabolske komplikasjoner.

            Sondeernæring brukes ved:

            • utilstrekkelig matinntak (under 60 % av energibehov) siste 5-7 døgn til tross for orale tiltak
            • vekttap >2 % siste uke, >5 % siste måned eller >10 % siste 6 måneder
            • fare for vekttap på grunn av forestående behandling
            • lave albuminverdier (under 35 g/l, nedre grense for normalområdet)
            • forsnevringer, passasjehinder i svelg/spiserør

            Sondeernæring må ikke brukes ved:

            • paralyse eller ileus
            • kort-tarm syndrom
            • alvorlig diaré
            • alvorlig akutt pancreatitt
            • obstruksjon i tarm
            • vanskelig væskeproblematikk

            Sondeløsninger

            Sondeløsningen må være fullverdige fordi den skal kunne benyttes som eneste ernæring. De mest brukte er standard (1 kcal/ml), fiberholdig (1 kcal/ml) eller energirik (1,5 kcal/ml). Det finnes sondeløsninger som er tilpasset pasienter med fordøyelses- og absorpsjonsproblemer, pasienter med diabetes eller melkeallergi og intensivpasienter.

            Sondeløsninger som er beregnet for kreftpasienter er energitette (1,5 kcal/ml. De inneholder også ekstra omega-3 fettsyrer, er rike på MCT fett og er beriket med ekstra vitaminer og mineraler. Anbefalt dosering er 500 ml/dag. 

            Parenteral ernæring

            Parenteral ernæring skal kun brukes alene dersom mat per os eller sondeernæring ikke kan brukes. Parenteral ernæring kan brukes sammen med sondeernæring eller vanlig mat, der man ikke kan dekke pasientens næringsbehov med dette alene.

            Forsiktighetsregler må utvises ved nyresvikt, hjertesvikt, lungesvikt, store væske- og elektrolytt–tap, diabetes mellitus og leversvikt.

            Forberedelser

            På bakgrunn av informasjon om vektutvikling, matinntak, symptomer og fysisk funksjon blir pasienten klassifisert som velernært, noe underernært eller alvorlig underernært. Denne kategoriseringen har vist seg å korrelere godt med mer objektive mål for ernæringsstatus samt morbiditet, dødelighet og livskvalitet.

            Tiltak omfatter individuell tilrettelegging av kost i forhold til symptomer og ernæringstilstand.

            Sondeernæring

            Sondespissen legges ofte i ventrikkel. Ved dårlig ventrikkelfunksjon, total gastrektomi eller pancreas operasjon bør sonden legges i duodenum eller jejunum. Plassering av sonden er avgjørende for valg av sondeløsning og administrasjonsform.

            Det vanligste er å legge inn sonden nasogastrisk, men man kan også gå via bukveggen (PEG).

            Parenteral ernæring

            Man foretrekker å bruke intravenøs eller parenteral ernæring som supplement til oral/sondeernæring fremfor TPN (total parenteral ernæring).

            • Sentral vene må brukes ved TPN med høy osmolalitet.
            • Perifer vene kan brukes ved kortvarig parenteral ernæring. I så fall brukes en stor vene på underarmen, og en liten kanyle. Ernæringen er da i tynnere løsninger.

            Gjennomføring

            Alle pasienter veies regelmessing (1–2 ganger per uke). Dette er en forutsetning for å kunne registrere endringer i ernæringstilstanden.

            Variert og sunn mat bidrar til å bygge opp nye celler og styrke immunforsvaret.

            • Frukt, bær og grønnsaker er rike på vitaminer, mineraler, antioksidanter og fiber som bidrar til å styrke immunforsvaret og å holde fordøyelsen i gang.
            • Fisk, skalldyr, fugl, kjøtt, egg, ost, melk, bønner og nøtter er rike på proteiner som er viktige byggestener til nye kroppsceller.
            • Brød, ris, pasta, grøt og frokostblandinger supplerer kosten med proteiner, karbohydrater, fiber, vitaminer og mineraler.
            • Olje, margarin, smør, majonesprodukter, nøtter, fløte, rømme, desserter og lignende er fete og energirike produkter som er viktige for å holde energiinntaket på et tilfredsstillende nivå.
            • Kreftpasienter har også behov for rikelig med drikke, spesielt under behandling, slik at avfallsstoffer blir skilt ut.

            Pasienter må ofte ha et tilpasset kosthold. Ved dårlig matlyst er det generelt sett viktigere at man spiser (nok mat) enn hva man spiser (riktig mat). Det er gunstig med små porsjoner av energitett mat. Disse pasientene vil ofte ha behov for 6-8 små måltider per dag for dekke energibehovet.

            Berikning av mat og drikke gjøres for å øke energiinnholdet i matvaren uten å øke volum. Man bruker da fortrinnsvis helfete produkter som helmelk, fløte, oljer, smør, rømme, majones, sukker, honning, egg og ost o.s.v. Man kan også bruke berikningspulvere fra apotek. Noen pulver er fullverdige, det vil si at de inneholder alt kroppen trenger av energi og næringsstoffer, mens andre inneholder kun ren energi (karbohydrater, fett og/eller protein). 

            Sondeernæring

            Sondeernæring gis kontinuerlig med lav dråpetakt eller ved intervall/bolustilførsel (individuelt tilpassede måltider med høy dråpetakt).

            Når pasienten får dekket sitt energi- og væskebehov, kan det vurderes om pasienten kan få bolus- eller kontinuerlig tilførsel om natten for å gi større bevegelsesfrihet om dagen. Dette forutsetter imidlertid at pasienten ikke har diaré, kvalme eller andre plager som kan knyttes til ernæringstilførselen.

            Ved innlagt sonde:

            • hver 4.-8.  time bør det aspireres for å kontrollere ventrikkeltømming. Dette gjelder spesielt for immobile og svake pasienter.
            • ukentlig eller oftere kontrolles ernæringsprogram/væskebalanse, evaluering, ødemkontroll, blodprøver (albumin, K, Mg, P, blodglukose).
            • Hver 4,– 6. uker skiftes sonden. Skift nesebor for hver gang for å unngå irritasjon i nesen etter langvarig bruk.

            Bruk av infusjonspumpe gir erfaringsmessig få bivirkninger og sikrer korrekt volum og hastighet.

            Bolustilførsel

            Oppstart av sondeernæring med bolustilførsel anbefales kun:

            • dersom pasienten har spist noe inntil siste døgn
            • spiser noe og trenger sondemat som tilleggsernæring

            Pumpe anbefales brukt ved bolustilførsel de første 1–2 døgn.

            Kontinuerlig tilførsel

            Dersom pasienten tåler bolus dårlig (oppkast, abdominalt ubehag, kvalme, diaré), bør det vurderes å gå tilbake til kontinuerlig tilførsel.

            Sondeernæring skal alltid gis kontinuerlig til svært underernærte pasienter, eller dersom sondespissen ligger distalt for pylorus.

            Parenteral ernæring

            Hvis pasienten er i tilfredsstillende ernæringsstatus begynner man med 100 % av behovet. Hvis pasienten er alvorlig underernært starter man med 80 % av behovet, og øker deretter langsomt til 100 % i løpet av tre dager.

            Pasienten må overvåkes nøye i forhold til:

            • elektrolytter (kalium, fosfat og magnesium)
            • infusjonshastighet
            • døgnurin og væskebalanse, beregnes daglig
            • glukose i blod og urin og elektrolytter i blod, tas daglig i startfasen
            • leverprøver, nyrefunksjonsprøver og triglyserider tas minst en gang per uke

            Ved TPN behandling over en måned kontrolleres vitamin- og sporelementstatus.

            Oppfølging

            Ernæringsstatus vurderes ved kontrollene etter avsluttet behandling.

            Transfusjoner

            Generelt

            Transfusjoner av blodprodukter er ofte helt nødvendig for at pasienten skal kunne gjennomføre planlagt kreftbehandling. 

            Blodtransfusjoner er aktuelt ved lav hemoglobin (hb) og trombocyttransfusjoner ved lave trombocytter (trc) som gir risiko for alvorlig blødning.

            Normalverdier

            • Hemoglobin 13,4 - 17 g/dl
            • Trombocytter 145 - 348x109/l 

            Indikasjoner

            Blodtransfusjon

            Pasienten vurderes for blodtransfusjon ut fra:

            • hb/hct
            • symptomer/tegn/funkjonsnivå
            • underliggende sykdom (hjerte/lunge, alvorlig infeksjon)
            • forventet utvikling av anemien (margfunksjon, pågående blødning)
            • akutt blodtap > 15% av totalt blodvolum 
            • hb < 8,0 g/dl og symptomgivende kronisk anemi
            • hb < 8,0 g/dl og sviktende benmargsproduksjon på vei ned uten tegn til regenerasjon
            • hb < 8,0 g/dl i perioperativ periode
            • hb < 7,0 g/dl hos pasienter uten symptomer på annen sykdom

            Trombocyttransfusjon

            Pasienten vurderes for trombocyttransfusjon ut fra:

            • klinisk tilstand (blødning, blødningstendens eller feber/infeksjon) 
            • pågående alvorlig, ikke-kirurgisk blødning, trombocytopeni < 50x109/l, ikke ITP mekanisme 
            • graden av trombocytopeni og årsaken til trombocytopenien (produksjonssvikt eller økt forbruk)

            Profylaktisk trombocyttransfusjon

            • ved platetall < 10x109/l etter kraftig kjemoterapi
            • før invasive prosedyrer
            • ved spinalpunksjon og innleggelse av sentralt vene kateter bør trombocytter helst være > 30x109/l og
            • punksjonsbiopsier (lever/nyre/tumor) > 40x109/l 
            • ved større kirurgi bør trombocytter være > 50x109/l. Etter kirurgi bør trombocyttene kontrolleres og transfusjon eventuelt gjentas samme døgn. 

            Husk klinisk vurdering: eventuell blødning hos pasienten, andre risikofaktorer for blødning, diagnose, behandlingsmål, prognose.

             Mål for transfusjonsbehandling

            • Gjennomføre behandlingsplanen
            • Sikre hemostase (blodplater)
            • Sikre tilstrekkelig oksygentansport til perifert vev (SAG, erytrocytter)
            • Opprettholde intravasale væskevoulm for å sikre gjennomblødning av vitale organer

            Definisjoner

            Blod

            Ved blodtransfusjon ved anemi brukes SAGMAN-erytrocytter. En enhet er fremstilt fra 450 ml fullblod. Mesteparten av plasmaet er fjernet og erstattet med 100 ml SAGMAN-løsning (Saltvann-Adenin-Glukose-Mannitol). Hematocrit er cirka 0,60 %. 

            Trombocytter

            En enhet trombocytter innholder 240-300 x 109/l trombocytter og  lages fra blodgivere med gruppe O og A. I akutte situasjoner spiller mottagers blodgruppe liten rolle.

            Det leveres to aktuelle plateprodukter

            • Afereseplater som produseres ved trombaferese fra en enkelt giver 
            • Buffycoatplater som produseres fra buffycoat fra 4 givere

            Alle cellulære blodprodukter skal være leukocyttfiltrert. Leukocyttfiltrasjon gjøres for å fjerne antigenpresenterende og virusbærende celler. 99.99% av leukocytter i enheten blir fjernet.

            Selv med leukocyttfiltrering vil en del pasienter, særlig kvinner som har vært gravide, utvikle HLA antistoffer etter blodplatetransfusjoner. Platekonsentrater fra tilfeldige givere vil da ikke være effektive, og man må da bruke HLA forlikelige afereseblodplater for å sikre adekvat økning i platetallet. Noen få pasienter blir også refraktære mot HLA forlikelige plater.

            Generelt bør man alltid vurdere indikasjonen for platetransfusjoner nøye, og blodplatetelling bør alltid gjøres etter transfusjoner for å se om man oppnår den ønskede effekt.

            Bestråling

            Blod og trombocytter bestråles med minimum 25 Gy på blodbanken for å slå ut T-lymfocytter

            Dette gjøres:

            • ved benmargstransplantasjon eller stamcelletransplantasjon (1 måned før og 3 måneder etter ved HMAS, til ett år ved allogen stamcelletransplantasjon)
            • ved bruk av HLA-forlikelige platekonsentrater
            • ved alle transfusjoner fra slektninger
            • ved bruk av nytappet fullblod
            • ved bruk av fludarabin

            Forberedelser

            Blodprøver

            I forkant av den første transfusjonene tas følgende blodprøver:

            • virusantistoffer
            • HCV
            • HBV
            • HIV

            Hvert 3. døgn og ved behov  tas det pretransfusjonsprøve  

            Forlikelighet

            Erytrocyttkonsentrat - Rh(D) negative produkter kan vanligvis gis til alle, mens Rh(D) positive produkter bare bør gis til Rh(D) positive mottakere for å unngå immunisering.

            Trombocyttkonsentrat - Rh(D) negative jenter og kvinner i fertil alder som får Rh(D) positive trombocyttprodukter, skal gis profylakse mot Rh-immunisering. Gutter/menn og kvinner over fertil alder, kan få trombocytter uavhengig av Rh(D) type.

            Gjennomføring

            Blodprodukter skal aldri gis i samme løp som andre medikamenter .

            • Premedikasjon gis dersom pasienten har reagert på tidligere transfusjoner.
            • Sikre venøs tilgang.
            • Blodproduktet kontrolleres for å sikre at riktig enhet gis til riktig pasient.
            • Benytt blodsett med filter.
            • Gi SAGMAN over omtrent 1 time og trombocytter over 20-30 minutter per enhet. 
            • Skyll settet med NaCl 9 mg/ml ved avsluttet infusjon. 
            • Oppbevar blodproduktposen et døgn før kassering.
            • Følg blodbankens retningslinjer ved bivirkninger/reaksjoner.

            Observasjoner

            Pasienten observeres under transfusjonen med tanke på reaksjoner. De fleste alvorlige transfusjonsreaksjonene skjer innen de 20 første minuttene.

            Symtomer på transfusjonreaksjon

            • frysninger
            • feber
            • varmefølelse i ansiktet
            • pustebesvær
            • kløe
            • uro
            • blodtrykksfall
            • sjokk

            Mistenkt/manifest blodtransfusjonsreaksjon

            • Stopp transfusjonen øyeblikkelig
            • Start behandling hvis nødvendig (intravenøs væske, eventuelt adrenalin, antihistamin, steroider, oksygen, eventuelt respirator)
            • Sjekk blodpose og forlikelighetskjema, rest skal sendes til blodbanken.

            Oppfølging

            Det tas hemoglobin- og trombocyttkontroll.

            Ved dårlig effekt av trombocyttransfusjon skal platetallet kontrolleres etter cirka en time. Tallet bør da ha økt med cirka 30 x 109/l eller mer etter en standard dose.

            Dersom økningen er vesentlig mindre kan årsaken være

            • uvanlig høyt forbruk hos pasienten: infeksjon og feber, disseminert intravaskulær koagulasjon, mikroangiopati, splenomegali, ITP mekanisme. Dette kan indisere hyppigere transfusjoner, avhengig av mekanisme og indikasjonen for transfusjon. 
            • antistoffer mot HLA- eller platespesifikke antigener. Pasienten må da utredes i samråd med blodbanken for å finne kompatible givere.

            Febril nøytropeni

            Generelt

            Febril nøytropeni ses ved nedsatt infeksjonsforsvar på grunn av lavt antall nøytrofile granulocytter. Pasienter med fallende antall granulocytter etter kjemoterapi, kan ved bakteriell sepsis raskt bli dypt nøytropene og kritisk syke. Febril nøytropeni kan være en livstruende tilstand.

            En pasient med nøytropeni og samtidig feber, eller klinisk mistanke om systemisk infeksjon, skal behandles raskest mulig med bredspektrede antibiotika med god gram-negativ og -positiv dekning straks nødvendige mikrobiologiske prøver er tatt.

            Den kliniske situasjonen er mest kritisk hos pasienter som enda ikke har begynt antibiotikabehandling. Når bredspektret antibiotikabehandling er startet, kan man i større grad tillate seg å se an feberen.

            Feber er ofte eneste symptom. Enkelte får septikemi uten feber. Man må derfor også være oppmerksom på andre symptomer som slapphet, diaré eller fokale tegn til infeksjon. De lokale kliniske symptomer og tegn (rødhet, smerte, temperaturstigning, hevelse (byll) og nedsatt organfunksjon) er oftest sterkt avdempet eller mangler helt ved nøytropeni.

            Indikasjon

            • En pasient med nøytropeni og samtidig feber, eller klinisk mistanke om systemisk infeksjon.

            Mål

            • Unngå sepsis
            • Pasienten kan følge planlagt behandling 

            Definisjoner

            Nøytropeni defineres ved nøytrofile granulocytter ≤ 0,5 x 10 9/L eller < 1,0 x 10 9/L med forventet fall (basert på forverred klinisk tilstand) til < 0,5  x 10 9/L i løpet av de neste 48 timene.

            Feber ved nøytropeni er definert som:

            • En enkelt måling rektalt av  temperatur ≥ 38.3 °C 
            • Vedvarende temperatur ≥ 38.0 °C i mer enn en time
            • Frostanfall

             Det skal brukes elektronisk rektaltermometer for å måle kroppstemperaturen hos nøytropene pasienter. Aksilletermometer anbefales ikke.

            Når rektaltemperaturmåling ikke er mulig (sår, fissur, absess, blødningsfare og andre fysiske hindringer) brukes øretemperaturmåling. Dette gjelder også om pasienten gir uttrykk for psykiske eller kulturelle grunner av betydning.

            Forberedelser

            Det skal gjøres følgende diagnostikk

            • Adekvate mikrobiologiske prøver: blodkultur x 2–3, eventuelt hals/nasopharynx, urin, kateteråpninger, samt eventuelle (operasjons-) sår.
              Alle blodkulturene skal tas samtidig for ikke å miste verdifull tid.
               
            • Blodkultur og andre mikrobiologiske prøver skal tas før antimikrobiell behandling startes opp
            • Blodprøver med differensialtelling av leukocytter, trombocytter, Hb, CRP, SR, kreatinin
            • Røntgen toraks

            Informasjon

            • Pasienten bør før oppstart av cytostatikabehandling informeres grundig både muntlig og skriftlig om febril nøytropeni og konsekvensene av denne
            • En pasient som kan utvikle febril nøytropeni bør få med et skriv om sin tilstand slik at han kan legge dette fram ved mottak på andre sykehus

            Bruk av beskyttet enerom

            • Pasienter med nøytrofile granulocytter ≤ 0,3 x 109/l, skal om mulig ha enerom - retningslinjer for beskyttende isolasjon skal følges. Særlig viktig er god håndvask.

            Gjennomføring

            • Behandling startes så raskt som mulig. Behandlingsstart kan utsettes maksimalt 30 minutter for å få utført mikrobiologisk prøvetaking.
            • Start sepsisbehandling ved feber hvis nøytropeni forventes, uansett verdi av granulocytte.

            Antibiotikaregime

            • Benzylpenicillinnatrium 5 mill IE x 4 + tobramycin eller gentamicin 7,5 mg/kg x 1
            • Tazocin® 4 g x 3 
            • Cefotaksim® 1 g x 4 dersom aminoglykosid bør unngås
            • Ceftazidim® 1 g x 4 eller 2 g x 3 ved frykt for pseudomonasinfeksjon
            • Meronem® 0,5 g x 4 eller 2 g x 3, vanligvis 3. valg

            Ved bruk av aminoglykosid skal første dose være høy. Ta hensyn til blant annet

            • alder
            • nyrefunksjon
            • fettindeks
            • kjønn

            For øvrig styres doseringen etter konsentrasjonsbestemmelse av aminoglykosid andre døgn og deretter måling x 2 pr. uke.

            Serumkonsentrasjoner av tobramycin og gentamicin

            Ved dosering én gang i døgnet

            • Bunnkonsentrasjon (0-prøve = 24 timers prøve) < 0,5 mg/l
            • Toppkonsentrasjon (30 minutter etter at infusjonen er avsluttet) > 12 mg/l

            Ved dosering flere ganger i døgnet

            • Bunnkonsentrasjon < 2 mg/l, toppkonsentrasjon (30 minutter etter at infusjonen er avsluttet) helst > 8-10 mg/l.
            • Unngå aminoglykosid
              • dersom nyrefunksjonen er nedsatt. Unngå aminoglykosid dersom cisplatin skal anvendes. Hvis cisplatin er gitt tidligere, vil mange pasienter ha subklinisk nedsatt nyrefunksjon. Bruk eventuelt aminoglykosid kortvarig og følg nyrefunksjonen nøye.
              • dersom carboplatin skal anvendes: Mål glomerulusfiltrasjonsrate (GFR) før hver nye kur. Penicillin /aminoglykosid kan anvendes dersom GFR er stabil (ikke har falt mer enn 15 % hvis utgangspunktet er i normalområdet).
              • ved sarkom: Protokoller med svært høye doser metotrexat og ifosfamid (> 5 gram/m2) brukes i sarkombehandlingen. Det er ikke uvanlig at disse pasientene får kreatininstigning. 
              • ved massiv ascites
              • ved myelomatose
              • dersom aminoglykosid er anvendt de siste par uker
          • Ved mistanke om gule stafylokokker som årsak til infeksjon (relativt sjelden)
            • gis penicillinasestabilt penicillin; kloksacillin eller dikloksacillin, eventuelt klindamycin i stedet for vanlig penicillin. Gule stafylokokker dekkes også av cefotaksim og av meropenem.
          • Ved påviste grampositive kokker i flere blodkulturflasker, og hvis pasienten samtidig har kliniske tegn på infeksjon
            • dekkes det med vankomycin 500 mg x 4 inntil resistensbestemmelse foreligger
          • Ved dårlig pasient og mistanke om gram-negativ septikemi
            • dekkes “dobbelt gram-negativt” med for eksempel ceftazidim og tobramycin
            • andre preparater med god virkning overfor de fleste gram-negative bakterier er meropenem og ciprofloksacin 
          • Ved mistanke om anaerob infeksjon
            • dekkes med et anaerobt middel: Metronidazol 500 mg x 3, klindamycin 600 mg x 4, piperacillin/tazobactam 2 g x 4 eller meronem 500 mg x 4. Dette gjelder særlig ved mistanke om anaerob infeksjon under diafragma; galle, tarmsymptomer, perforasjon, abscess.
            • penicillin er ofte adekvat ved anaerobe infeksjoner over diafragma
            • Ved fortsatte kliniske tegn på infeksjon, justéres antibiotikabehandling i henhold til svar på blodkultur med resistens-bestemmelse. Oppretthold gram-negativ dekning.

              Systemisk soppbehandling

              Ved persisterende feber etter flere dager med bredspektret antibiotikabehandling må man vurdere empirisk behandling av mulig candida-sepsis, for eksempel med flukonazol 600 mg første døgn, og deretter 400 mg x 1.

              Ved dokumentert candidemi og ikke adekvat klinisk respons på flukonazol bør man gi et fungicid-middel, for eksempel amphotericin B.

              Ved mistanke om infeksjon med Aspergillus brukes voriconazole, amphotericin B eller caspofungin.

              Oppfølging

              Observere symtomer på ny infeksjon.

              Benmargstimulering med G-CSF ved lymfom

              Generelt

              G-CSF ( granulocytt-kolonistimulerende faktor) er en hematopoetisk vekstfaktor. Humant G-CSF er et glykoprotein som regulerer produksjon og frisetting av nøytrofile granulocytter fra benmarg.

              Ved benmargsstimulering med G-CSF brukes stoffene Neupogen® og Neulasta®. De settes subcutant. Neulasta® og Neupogen® kommer i ferdig fylte sprøyter. Neupogen® gis daglig. Neulasta®  har protrahert effekt og doseres x 1 etter kjemoterapi.

              Pasienten kan sette sprøytene på seg selv når de er hjemme, hvis de får opplæring og er komfortabel med dette.

              Indikasjoner 

              • Mobilisering av stamceller til perifert blod før autolog stamcellehøsting, dose som regel 10 µg/kg/dag
              • Ved høydose kjemoterapi med autolog stamcellestøtte (HMAS), der benmarg benyttes som stamcellekilde
              • Primær profylakse for å opprettholde doseintensitet ved kurativ kjemoterapi, der man har dokumentasjon på at dette ikke er mulig uten G-CSF (for eksempel CHO(E)P-14, doseeskalert BEACOPP)
              • Sekundær profylakse ved kurativ kjemoterapi der pasienten etter tidligere kur fikk neutropen feber
              • Sekundær profylakse for å opprettholde doseintensitet ved kurativ kjemoterapi, der man har erfart at den aktuelle pasient utviklet neutropeni som ville føre til dosereduksjon eller utsettelse av kur (for eksempel CHOP-21, ABVD, standard BEACOPP)
              • Langvarig neutropen feber hos kritisk syk pasient (for eksempel alvorlig pneumoni, hypotensjon, alvorlig sepsis, soppinfeksjon)

               

              Forberedelser

              • God informasjon til pasienten
              • Opplæring i subcutan sprøytesetting av de pasientene som skal sette sprøyter selv

              Gjennomføring

              • Dose G-CSF (Neupogen®) som skal benyttes, er 5 µg/kg/dag, for pasienter over 80 kg benyttes 480 µg x 1 s.c., for øvrig benyttes 300 µg x 1 s.c. (i protokollerte studier kan doseringen være annerledes). Neulasta® har en fast engangsdose på 6 mg s.c.

              • G-CSF benyttes fra 2–5 dager etter kur til neutrofile > 5 x 109/l eller > 1 x 109/l i tre dager.

              • Ved bruk av G-CSF til mobilisering av stamceller til perifert blod før autolog stamcellehøsting, gis som regel 10µg/kg/døgn fordelt på to doser pr. dag (morgen og kveld).
              • Morgenen før stamcellehøstingen gis hele dosen i ett.

               

              Oppfølging

              • Det er svært viktig at pasienten er informert om risikoen for infeksjoner i forbindelse med lavt neutrofiltall.
              • Pasienter som er i risiko for å få lave leukocyttverdier, må ha egen informasjon om forholsregler ved temperaturstigning. De skal straks kontakte lege ved temperatur over 38,5 °C eller 38,0 °C målt over to timer.
              • G-CSF kan gi influensaliknende symptomer samt smerter i de store benmargsproduserende knoklene. Smertestillende medikamenter må vurderes opp mot disse medikamentenes febernedsettende effekt.
              • Hos noen få pasienter er det sett store, opiattrengende smerter ved bruk av vekstfaktor.

              Forebygge utvikling av tumorlysesyndrom

              Generelt

              Tumorlysesyndrom er en livstruende komplikasjonen ved kreftformer der oppstart av behandling medfører raskt celletap.

              Ved tumorlysesyndrom skjer raskt henfall av tumorceller i løpet av timer/få dager som fører til uttømming av intracellulære substanser i det ekstracellulære rom. Dette medføre økt serumkonsentrasjon av kalium, fosfat, magnesium, urinstoff og urinsyre.

              Urinsyren kan føre til utfelling av urinsyrekrystaller i renale tubuli og gi redusert nyrefunksjon. Nyresvikt kan ytterligere forverres ved at fosfationene bindes med kalsiumioner til kalsiumfosfatkrystaller som også presipiterer i tubuli. Når kalsiumfosfatproduktet (produktet av total kalsium x fosfat) > 8–10 mmol/l, øker risikoen for nedslag av kalsiumfosfatkrystaller i nyrer og annet vev.

              Hyperkalemi på grunn av frigjøring av intracellulært kalium utgjør den største akutte trussel for pasienten, verdier > 7 mmol/l øker faren for hjertearytmi og hjertestans. 

              Tumorlysesyndrom ses i forbindelse med første cytostatikakur, ved starten av strålebehandling eller oppstart av steroidebehandling.  

              Pasienter som er disponert for å utvikle tumorlysesyndrom har:

              • relativt stor tumormasse og høy celleproliferasjon
              • førhøyet leukocyttall (leukemisert blodbilde)
              • forhøyet LDH
              • forhøyet urinsyre
              • nedsatt nyrefunksjon

              Ofte er pasienten allerede preget av sin tumorsykdom, og derfor vil graden av elektrolyttforstyrrelser bidra til å komplisere pasientens forløp.

              Prognosen er god ved adekvat profylakse og behandling i tide.

              Indikasjoner

              • Akutt leukemi, lymfoblastlymfom og Burkitt lymfom (ses ofte)
              • Andre aggressive B og T-celle lymfomer og indolente lymfomer med massiv leukemisering som behandles med monoklonale antistoffer (mindre hyppig)
              • Solide tumorer som småcellet lungecancer, medulloblastom, cancer testis og avansert cancer mammae (sjelden)

              Mål

              • Forebygge utvikling av tumorlysesyndrom

              Definisjoner

              Tumorlyse er henfall av tumorceller, enten spontant eller på grunn av forskjellige former for tumorrettet behandling.

               

              Forberedelser

              • God informasjon om faren for utvikling av tumorlysesyndrom.
              • Start tumorlyseprofylaksen så raskt som mulig, helst 1–2 døgn før oppstart av cytostatikabehandling.  

               

              Gjennomføring

              Forsert diurese er viktig.

              • Intravenøs væske for voksne 3000-8000 ml NaCl/24 timer, for barn 3000-5000 Salidex ® ml/m2/døgn, avhengig av hvor stort tumorhenfall som kan forventes.
              • Administrer allopurinoltabletter.
              • Dersom urinsyre- og kreateninverdiene er høyere enn forventet administreres rasburicase intravenøst, som reduserer hyperurikemi, i stedet for allopurinol.
              • Sørg for å ha god kontroll over væskeregnskapet.
              • Observer at timediuresen er over 250 ml/time for voksne. Furosemid 20 mg kan gis ved normal nyrefunksjon til hver 1000 ml væske som gis. Ved redusert nyrefunksjon kan det være behov for betydelig høyere doser. For barn gis furosemid ved utilstrekkelig diurese. Timediuresen bør være 100-250 ml/t.
              • Alkalinisering av urinen. For voksne administreres enten natron tabletter 1-2 g x 3–5 pr dag. Er det betydelig risiko for tumorlyse eller når pasienten ikke kan ta tabletter gis intravenøst NaHCO3 cirka 160 mmol/24 timer, dosering er avhengig av syre-base status. For barn tilsettes 40 mmol NaHCO3 pr 1000 ml og eventuellt KCl tilsetninger i hydreringsvæsken ut fra blodprøvesvarene.
              • Overvåk urinen med pH målinger hver 4. time. pH skal være > 7.0.
              • Veiing av pasienten to ganger daglig er i tillegg en nøyaktig måte å vurdere væskebalansen.
              • Gi elektrolytt-tilskudd ved behov.

              Når det er betydelig risiko for å utvikle tumorlyse etter behandlingsstart skal Na, K, Cl, Ca, Mg, P, kreatinin, urinsyre og urinstoff verdiene i blodet kontrolleres 2 eller flere ganger daglig.

              Ved fullt utviklet tumorlysesyndrom kan det være nødvendig å gjenta prøvene 3–5 ganger i døgnet. Ved store elektrolyttforstyrrelser skal det også tas venøs syre-base-status.

              Ved store elektrolyttforstyrrelser som blant annet hyperkalemi > 7mmol/l og/eller alvorlig hypokalsemi og ved sviktende nyrefunksjon, skal pasienten overflyttes til intensivavdeling. Nefrolog kontaktes som øyeblikkelig hjelp med henblikk på dialyse.

              Oppfølging

              Tumorlyseprøver kontrolleres 2–4 ganger de første døgnene etter oppstart av behandling. Dersom pasienten ikke har utviklet tumorlysesyndrom i løpet av de neste 2–4 døgn kan pasienten fortsette utredning/kreftbehandling eller eventuellt reise hjem.

              Nedfrysing av sæd

              Generelt

              Andrologisk labratorium ved Rikshospitalet gir et tilbud om nedfrysning av sæd. Dette tilbudet gjelder pasienter som har en sykdom eller skal gjennomgå en behandling som kan nedsette eller helt ødelegge pasientens fruktbarhet. Avgjørelsen om lagring treffes av behandlende lege i samråd med ansvarlig overlege ved andrologisk labratorium.

              Lagret sæd kan bare brukes til behandling med assistert befruktning av pasientens ektefelle eller partner i stabilt samboerskap (varighet mer enn 2 år).

              Bruk av lagret sæd krever pasientens skriftlige samtykke, attestert av institusjonen der behandling med assistert befruktning skal foretas. Samtykke for assistert befruktning må gis særskilt for hver behandlingssyklus (menstruasjonssyklus).

              Tilbud om frysing og lagring av sæd gir ingen automatisk rett til behandling med assistert befruktning. Avgjørelse om dette treffes av behandlende lege etter gitte retningslinjer i lov om assistert befruktning.

              Pasienten kan fryse ned inntil tre prøver. Prøvene bør tas med et par dagers mellomrom, og pasienten bør ikke ha sædavgang mindre enn to døgn før hver prøve.   

              Indikasjon

              • Kreftbehandling som kan gjøre mannen infertil.

              Mål

              • Mulighet til å kunne få barn etter endt behandling.

              Utstyr

              • Urinprøveglass som skal være veid
              • Egnet rom hvor pasienten kan være i fred

              Forberedelser

              • Informer pasienten muntlig og skriftlig.
              • Redgjør for juridiske forholdsregler.
              • Det må tas blodprøve for HIV, hepatitt B og C og syfilis for å utelukke at sæden innholder smittestoffer.

              Gjennomføring

              • Sædprøven tas ved masturbasjon og sæden samles direkte i urinprøveglasset (Det må ikke benyttes kondom da den inneholder sæddrepende stoffer).
              • Prøven må ikke avkjøles, og skal være levert andrologisk laboratorium senest en time etter sædavgang.

              Oppfølging

              • Sædprøven blir holdt i en karantenetank inntil HIV- og hepatittsvaret foreligger.
              • Sæden lagres i 10 år med mulighet for forlengelse dersom pasienten ønsker det.
              • Ved fylte 55 år, eller ved dødsfall, vil sæden bli destruert.

              Ekstravasasjon ved vevstoksiske cytostatika

              Generelt

              Ved ekstravasasjon av cytostatika skjer en lekkasje av intravenøs cellegift fra blodårene ut til omkringliggende vev. 

              Gis cytostatika i en perifer vene, skal det velges en storkalibret vene, helst på underarmen. Før infusjonen starter skal venen sjekkes ved at det infunderes natriumklorid 9 mg/ml eller glukose 50 mg/ml. Backflow skal også sjekkes. Pasienten må få informasjon om at det er viktig å si i fra dersom han/hun kjenner noen form for smerte eller brenning.

              Vevstoksiske cytostatika bør gis i et sentralt venekateter for å redusere risikoen for ekstravasasjon.

              Risikofaktorer for ekstravasasjon:

              • Små blodårer (spedbarn og barn)
              • Skjøre kar (eldre)
              • Nedsatt allmenntilstand (kreftpasienter)
              • Skleroserte vener
              • Rullende årer
              • Dårlig sirkulasjon (for eksempel at kanylen er satt i en arm med lymfødem)
              • Obstruktiv vena cava (forhøyet venøst trykk kan forårsake lekkasje)
              • Tilleggslidelser som diabetes og stråleskade
              • Overvekt

              Cytostatika deles inn i tre grupper etter grad av toksisitet: 

              • ikke vevstoksiske/vevsirriterende
              • vevsirriterende
              • vevstoksiske

              De vevstoksiske medikamentene kan forårsake blemmer eller ulcerasjoner tydende på hudnekroser dersom de går ekstravasalt. Hvis ekstravasasjonen forblir ubehandlet, kan den føre til vevsødeleggelse, nekrose, arrdannelse rundt sener, nerver og ledd, infeksjoner, absessdannelser, kontrakturer og i verste fall amputasjon.

              Indikasjon

              • Ekstravasasjon av vevstoksiske cytostatika

              Mål

              • Begrense omfanget av skadene som oppstår i forbindelse med ekstravasasjon

              Definisjoner

              Ikke vevstoksisk eller vevsirriterende

              Disse medikamentene forårsaker vanligvis ikke hudnekroser.

              Vevsirriterende

              Vevsirriterende medikamenter kan forårsake smerte i og rundt innstikkstedet og langs venen. De kan også forårsake inflammasjon. Noen vevsirriterende medikamenter kan forårsake ulcerasjon dersom det en stor mengde går ekstravasalt.

              Vevstoksiske

              Medikamentene deles inn i undergupper etter måten de forårsaker skade på. Denne inndelingen er viktig i forhold til hvilken behandlingsstrategi som skal velges.

              DNA-bindende

              Medikamentene absorberes lokalt inn i cellene, binder seg til DNA og fører til celledød. Etter celledød har inntruffet, kan disse stoffene frigjøres på ny og føre til ødeleggelse av ikke-kreft celler. Denne gruppen kan deles inn i tre undergrupper:

              • Antracykliner
              • Alkylerende midler
              • Andre

              For doxorubicin og mitomycin er det beskrevet progredierende vevskade flere uker og i noen tilfeller måneder etter ekstravasal injeksjon.

              Ikke DNA-bindende

              Denne gruppen medikamenter kan føre til celledød etter andre mekanismer enn den ved DNA-bindende medikamenter. Denne gruppen deles inn i to undergrupper:

              • Vincaalkaloider
              • Taxaner  
              Cytostatikas vevstoksisitet (1)
              Vevstoksisk, nekrosefare

              Vevsirriterende, kan gi
              hudflassing eller inflammasjon

              Ikke vevsirriterende eller
              vevstoksisk
              Amsakrin Cisplatin Aldesleukin
              Dekarbazin Doksorubicin liposomalt Alemtuzumab
              Daktinomycin Estramustin** Asparaginase
              Docetaxel**** Etoposid Bleomycin
              Doksorubicin* Floksuridin Bevacizumab
              Epirubicin* Florouracil Bortezomib
              Daunorubicin* Irinotekan Cetuximab
              Idarubicin* Karboplatin Cyklofosfamid**
              Irinotekan Karmustin** Cytarabin
              Kloremtin** Oxaliplatin Fludarabin
              Mitoguazon Pemetrexed Gemcitabin
              Mitomycin-C Ralitrexed Ibritumomabtiuksetan
              Mitoxantorn Temoporfin Ifosfamid**
              Paklitaxel**** Teniposid Interferon
              Plikamycin Topotekan Kladribin
              Streptozocin Metylenblått***** Klofarabin
              Verteporfin   Melfalan**
              Vinblastin***   Metotrexat
              Vindesin***   Rituximab 
              Vinkristin***   Tiotepa**
              Vinorelbin***   Trastuzumab

               * = Antracykliner

              ** = Alkylerende midler

              *** = Vincaalkaloider

              **** = Taxaner

              *****= Metylenblått er ikke et cytostatikum, men brukes ved ifosfamidindusert encefalopati, og tas derfor med på listen.

               

              Alle cytostatika kan i høye nok konsentrasjoner være vevsskadelig.

              Referanser

               

              1. Allwood M, Stanley A WP. The Cytotoxics Handbook. Ed. 4th ed. 2002. 2001

              Forberedelser

              Identifisering av en ekstravasal injeksjon:

              • En brennende, stikkende smerte eller en annen akutt forandring på innstikkstedet
              • Lokal rødflammethet i huden rundt innstikkstedet
              • Infusjonshastighet avtar/stopper
              • Hevelse på innstikkstedet

              Ekstravasasjon har sannsynligvis også forekommet hvis blod ikke kan aspireres, motstand føles på stempelet når sprøyte benyttes og/eller det ikke er noen gjennomstrømning dersom legemiddelet infunderes.

              Gjennomføring

              Flytskjema - behandling ved ekstravasasjon:

              Øyeblikkelige tiltak:

              • Infusjonen stoppes straks
              • Venekanyle sitter urørt og det aspireres så mye væske som mulig. Unngå å legge direkte trykk på det mistenkte ekstravasasjonsstedet.
              • Mengde, type og tidspunkt for ekstravasasjonen noteres.
              • Lege/plastikkirurg tilkalles. 
              • Skadeområdet og eventuelt hudmanifestasjoner merkes/fotograferes.
              • Den affiserte kroppsdelen holdes høyt.
              • Resterende cytostatika kastes ikke.  
              • Pasienten informeres om hva som skjer og hva som må gjøres.  
              • Kanylen fjernes mens det aspireres.
              • Smertelindring administreres dersom det er nødvendig.

              Ut fra hvilket medikament som har gått ekstravasalt bestemmer lege/plastikkiurg om det skal velges konservativ behandling eller primær kirurgi.

              Konservativ behandling

              Den konservative behandling består av to forskjellige behandlingsstrategier for å begrense skaden av ekstravasasjonen: lokalisere/nøytralisere og spre/fortynne (2).

              Lokalisere og nøytralisere:

              • Is eller kuldepakning legges på området i 15–20 minutter, minst 4 ganger daglig i flere dager. Kalde omslag brukes for å begrense spredningen av legemiddelet som har gått ekstravasalt. Studier typer på at det er nedsatt cellulært opptak av legemidler ved lavere temperatur (2).
              • Legemiddelet som har gått ekstravasalt nøytraliseres ved at det gis en spesifikk motgift i følge de instruksjonene som er angitt for legemiddelet.
              • Den affiserte kroppsdelen holdes høyt.

              Spre og fortynne (gjelder for vinkristin, vinorelbin, vindesin og vinblastin):

              • Varme kompresser legges på området i 15–20 minutter, minst 4 ganger daglig i flere dager.
              • For å fortynne legemiddelet som har gått ekstravasalt, gis mange subkutane injeksjoner med hyaluronidase fortynnet i sterilt vann.

              Dersom pasienten har vedvarende smerte, eventuelt bullae, skal det vurderes kirurgisk behandling i form av eksisjon av området med direkte sutur, hudtransplantasjon eller lapp-plastikk.

              Senere kan det eventuelt være behov for annen rekonstruksjon.

              Motgift

              Dexrazoxan (Savene®)

              Dexrazoxan kan brukes til behandling av ekstravasasjon av antracykliner (doksorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin). Det er en EDTA-analog. Virkemekanismen er ikke klarlagt, men det antas at deksrazoksan kan ha to virkemekanismer. Ved å chelatere jern hindres dannelsen av jern-doksorubicinkomplex og dannelsen av jernmedierte hydroksylradikaler som forårsaker oksidativ ødeleggelse i cellemembraner og proteiner. En annen mulig virkemekanisme er hemning av topoisomerase II (3)

              Behandlingen strekker seg over 3 dager, og bør overveies i alle tilfeller av ekstravasajon av antracykliner av onkologisk overlege i samråd med kirurg/plastisk kirurg

              • Første infusjon skal påbegynnes så raskt som mulig og innen 6 timer etter ekstravasasjon.
              • De to påfølgende dagene skal infusjonene skje på samme tidspunkt som den første (+/- 3 timer)
              • Hvis mulig skal infusjonen gjøres i en vene som ikke er rammet av ekstravasasjon.
              • Ispose eller annet benyttet til nedkjøling av aktuelt område, må fjernes minst 15 minutter før infusjonen startes for å sikre tilstrekkelig blodgjennomstrømming.

              Kostnader

              En pakning koster cirka kr 100 000.-. Dersom holdbarhetstiden løper ut, erstattes preperatet kostnadsfritt av leverandør.

              Dimetylsulfoksid (DMSO)

              DMSO (70–90 % oppløsning) fanger opp frie radikaler og forebygger sårdannelse. Oppløsningen kan brukes på huden etter ekstravasasjon av ulike cytostatika (antracykliner, mitomycin C, doxorubicin, idarubicin, epirubicin og actinomycin D) sammen med kjøling av området der det ikke er etablert andre behandlingsmetoder (5, 6) DMSO kan ikke brukes i kombinasjon med dexrazoxan (3, 4).

              • Et område som er dobbelt så stort som det affiserte området, behandles med oppløsningen hver 8. time i en uke (6).

              Hyaluronidase

              Dette er et enzym som bryter ned hyaluronsyre som finnes i bindevev. Det fører til gjennomtrengelighet og økt diffusjon av legemiddelet som har gått ekstravasalt, og kan kun brukes der man ønsker spredning av stoffet, som har gått ekstravasalt, ut i vevet (spre og fortynne).

              • Hyaluronidase administreres subkutant eller intradermalt på 5–10 steder i kanten av det området legemiddelet har gått ekstravasalt (7).

              Primær kirurgisk behandling

              "Wash-out"

              Kan brukes ved cytostatika, der man frykter vevsskade. Ved bruk ved antracycliner er det viktig at det gjøres før cytostatikaen går intracellukært.

              Dette kan i de fleste tilfeller være en veldig vellykket metode dersom det gjøres innen 6 timer etter ekstravasasjonen.

              • Pasienten får regional anestesi
              • Det legges multiple små snitt for å sikre tilstrekkelig tilgang til det skadede subkutane vevet
              • Med en infiltrasjonsnål, som vanligvis brukes ved fettsuging, settes isotont NaCl i vevet og væsken kan piple ut igjen gjennom snittene.
              • Deretter blir den infiltrerte væsken fjernet forsiktig ved at den suges ut med en liten kanyle som brukes ved fettsuging.
              • Prosedyren repeteres til 300–500 ml væske er brukt. 

              Referanser

              1. Allwood M, Stanley A WP. The Cytotoxics Handbook. Ed. 4th ed. 2002. 2001
              2. Ekstravasation Guidelines Implementeringsværktøj [Online] 2007 [hentet 10. mars 2009]; Tilgjengelig fra URL: http://www.cancerworld.org/CancerWorld/getStaticModFile.aspx?id=2726
              3. Hasinoff BB. Dexrazoxane use in the prevention of anthracycline extravasation injury. Future Oncol 2008; 2006: 1–15.
              4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. 2008
              5. Langstein HN, Duman H, Seeling D, Butler CF, Evens GR. Retrospective study of the management of chemotherapeutic extravasation injury. Ann Plastic Surg 2002; 49: 369–74. 
              6. Bertelli G, Gozza A, Forno GB, Vidili MG, Silvestro S, Venturini M et al. Topical dimethylsulfoxide for the prevention of soft tissue injury after extravasation of vesicant cytotoxic drugs: A prospective clinical study. J Clin Oncol 1995; 13: 2851–5.
              7. Clinical Pharmacology© 2008 database. Hyaluronidase. 2008.

              Oppfølging

              Ved konservativ behandling

              Vevsskaden holdes under observasjon i flere uker (for Mitomycin minst i 13 uker) fordi en nekrose kan komme etter flere måneder.

              Ved kirurgisk øyeblikkelig kirurgisk behandling

              Pasienter behandlet av pastikk-kirurg følges opp av kirurg til full sårtilheling.

               

               

              Ekstravasasjon ved vevstoksiske cytostatikaEkstravasasjon av vevstoksiske cytostatikaEkstravasasjon ved vevstoksiske cytostatika

              Nikotinavvenning i forbindelse med kreftbehandling

              Generelt

              Røyking kan påvirke behandlingseffekten hos pasienter som behandles med kirurgi, strålebehandling og/eller kjemoterapi. Røyking har innvirkning både på metabolismen og farmakokinetikken.

              Ved kirurgisk behandling kan røyking hemme sårtilheling etter operasjonen og øke sannsynligheten for kirurgiske sårinfeksjoner. Røyking øker også risikoen for alvorlige lungekomplikasjoner under anestesi, fordi røykere generelt har mer slim i luftveiene og er mindre i stand til å fjerne det. Det er imidlertid omdiskutert om det å slutte rett før en operasjon er gunstig (28, 30-33), og dette bør vurderes i hvert enkelt tilfelle. Da røykere er mer utsatt for sekretstagnasjon enn ikke røykere er det viktig å få dem raskt ekstubert postoperativt.

              Pasienter som fortsetter å røyke under strålebehandling har økt risiko for dårligere behandlingseffekt, utvikling av sekundærkreft, økt toksisitet og flere bivirkninger sammenlignet med ikke-røykere og røykere som har sluttet før behandling. Fortsatt røyking under strålebehandling er også forbundet med oral mucositt, smaksforandringer, munntørrhet, redusert stemmekvalitet, vekttap, avmagring, fatigue, pneumoni, ben- og bløtvevsnekrose.

              Tobakk kan påvirke metabolismen og virkningsmekanismen av kjemoterapi og dermed gjøre behandlingen mindre effektiv. Røykere som får kjemoterapi kan i tillegg få svekket immunforsvar, økt forekomst av infeksjoner, og forverring av vanlige bivirkninger som vekttap, avmagring, fatigue og lunge- og hjertetoksisitet. Det er gjort funn som tyder på at det også kan gjelde monoklonale antistoffer.

              Kreftpasienter som slutter å røyke før kjemoterapi og strålebehandling har en total symptombyrde lik ikke-røykere mens de som fortsetter å røyke rapporterer om høyere symptombyrde. Målrettede røykeavvenningstiltak kan gi økt livskvalitet og færre behandlingsavbrytelser.

              Mange pasienter lurer på om det har noen hensikt å slutte å røyke etter at de har fått en kreftdiagnose. Studier viser at fortsatt røyking er assosiert med økt behandlingsrelatert toksisitet, økt risiko for andre primære krefttyper, nedsatt livskvalitet, dårligere behandlingseffekt og redusert overlevelse hos pasienter med kreft. Dette gjelder for både kreftdiagnoser hvor røyking er en kjent årsaksfaktor, som lunge- og hode/hlaskreft, og ved diagnoser hvor det ikke er noen kjent sammenheng med røyking. Studier gjort på røyking og kreftdiagnoser som brystkreft, prostatakreft, kolorektal kreft, kreft i spiserør, livmorhals og eggstokk samt ved leukemi og lymfom finner at fortsatt røyking etter kreftdiagnose er forbundet med økt risiko for dødelighet.

              Studier støtter at røykeslutt bedrer behandlingsresultatene hos pasienter med kreft og fremhever betydningen av å gi røykeavvenningstjenester til både pasienter og kreftoverlevere. Sammenhengen mellom tobakk og innvirkning på kreftsykdom og -behandling er kompleks og sammensatt.

              Det er fortsatt mye en ikke vet om de ulike komponenters betydning. Når det gjelder tobakksbruk ved kreftbehandling er det først og fremst forsket på sammenhengen mellom sigarettrøyking og effekt av kreftbehandling. Det kan likevel ikke utelukkes at annen tobakksbruk som snus og skrå også kan påvirke kreftbehandlingen. Internasjonale guidelines anbefaler derfor å slutte med all tobakksbruk i forbindelse med kreftbehandling. 

              Fordeler ved røykeslutt og risiko ved fortsatt røyking for pasienter med kreft
              Røykeslutt øker sjansen for: Fortsatt røyking øker risikoen for:
              • forbedret behandlingsresultat.
              • mindre bivirkninger.
              • færre infeksjoner.
              • forbedret respirasjon og sirkulasjon.
              • forbedret energi og livskvalitet.
              • økt overlevelse.
              • redusert effekt av behandling.
              • postoperative komplikasjoner og lengre rehabilitering.
              • kardiovaskulære og respiratoriske komplikasjoner.
              • tilbakefall av kreft.
              • sekundær kreftsykdom.
              • kortere levetid.

              Indikasjon

              • Nikotinavvenning i forbindelse med kreftbehandling.

              Mål

              • Helsepersonell skal gi kunnskapsbasert informasjon til pasienter som røyker om hvordan røyking påvirker effekten av kreftbehandling, risiko for bivirkninger og prognose, og tilby tilpasset veiledning og behandling i forhold til røykeslutt.

              Forberedelser

              Pasienter etterlyser tydelig, formalisert og faktabasert veiledning samt oppfølging over tid. Mange ønsker at de tidlig i sykdomsforløpet oppfordres til å slutte å røyke. Å være innlagt på sykehus er en god anledning fordi en har tilgang på støtte og hjelp til å redusere nikotinabstinenser og ubehag.

              En som nylig har fått en kreftdiagnose er ofte motivert for røykeslutt og mottakelig for samtaler om hvordan dette kan gjøres. Motivasjon eller vilje til å slutte endres ofte i løpet av behandlingen, og det er derfor viktig at tobakksbruk og motivasjon tas opp ved hver kontakt.

              Det er viktig å kartlegge pasientens røykevaner. Når på døgnet pasienten tar sin første røyk, kan si noe om avhengigheten. Å gjøre pasienten bevisst på i hvilke situasjoner han røyker mest; på jobb, hjemme eller i sosiale sammenhenger, kan bidra til å bryte uønskede handlingsmønstre.

              Gjennomføring

              Den beste og mest direkte tilnærmingen for å motivere pasienten er å fortelle at tobakksbruk vil redusere effekten av behandlingen og at det viktigste pasienten kan gjøre selv er å slutte å bruke tobakk.

              • Snakk direkte med pasienten om hvordan tobakksbruk kan redusere effekten av behandlingen.
              • Diskuter røykeslutt med pasienten ved hvert besøk/innleggelse.
              • Oppklar eventuelle misforståelser om risikoen ved tobakksbruk. Påpek viktigheten av å slutte.

              I noen tilfeller kan det være snakk om misforståelser i forhold til helserisikoen det innebærer å røyke under og etter kreftbehandling.

              Råd til de som ikke er klare for røykeslutt
              Røykerens utsagn Helsepersonells respons Begrunnelse
              Skaden fra røyking er allerede gjort.
              Noe skade er gjort, men videre røyking vil fortsatt skade helsen din og redusere effekten av behandlingen. Å slutte å røyke er viktigere nå enn noen gang.
              Denne responsen forteller pasienten at det ikke er for sent å slutte å røyke og at dette har positiv effekt på behandlingen
              Jeg har redusert røykingen.
              Det er flott, og nå må du fokusere på å slutte helt. Hva tror du det er som holder deg fra å slutte helt?
              Denne responsen forteller pasienten at det er viktig å slutte helt, da fordelene ved å slutte ved behandlingsstart er dokumentert
              Dette er ingen god tid å slutte å røyke på.
              Fordelene ved å slutte er størst nå før behandling. Hva skal til for at du føler deg klar for å slutte å røyke?
              Denne responsen forteller at pasienten ved å slutte å røyke optimaliserer kreftbehandlingen.

              Veiledning og medikamenter ved røykeslutt

              Helsepersonell må hjelpe pasienten å sette opp realistiske forventninger og mål for røykeslutt. For mange vil det oppleves lettere å trappe ned antall sigaretter enn å slutte helt. Pasienten bør derfor få vite at hver røyk påvirker helsen og at en må slutte helt for å oppnå full helsegevinst. For pasienter som ikke klarer å slutte helt, vil nedtrapping være et steg i riktig retning.

              Medikamenter ved røykeslutt

              Sannsynlighet for å lykkes med røykeslutt øker signifikant hos de som får  profesjonell hjelp i kombinasjon med nikotinerstatningspreparater (NEP) eller ikke-nikotinholdige preparater. 

              For at pasientene skal ha best effekt av NEP er det viktig at pasienten får kyndig veiledning for å finne riktig preparat og dosering. Noen vil ha best effekt av å kombinere to ulike preparater eller en høyere dose enn det som er anbefalt. Av og til må en bytte preparat underveis.

              Behandling med nikotinerstatningspreparater

              Aktuelle preparater er depotplaster (Nicorette®, Nicotinell®), tyggegummi (Nicorette®, Nicotinell®), sugetabletter (Nicorette®, Nicotinell®), inhalator (Nicorette®) eller en kombinasjon av disse. Disse preparatene inneholder nikotin og reduserer derved abstinenssymptomer ved røykeavvenning.

              Behandling, dose og varighet

              • Depotplaster: Nicorette® 5 mg,10 mg og 15 mg/16 timer opp til 6 måneder eller Nicotinell® 7 mg,14 mg og 21 mg/24 timer opp til 3 måneder. 
              • Tyggegummi: Nicorette®/Nicotinell® 2 mg og 4 mg, 8-12 stk/dag i opp til 12 måneder 
              • Sugetabletter: Nicorette® 2 mg og 4 mg, normalt 8-12 stk/dag, maks antall 15 stk/dag i opp til 9 måneder eller Nicotinell® 1 mg og 2 mg, normalt 8-12 stk/dag, maks antall er henholdsvis 25 og 15 stk/dag i opp til 12 måneder.
              • Inhalator: Nicorette® 10 mg/dose-beholder, 4-12 stk/dag i opptil 6 måneder.

              Kombinasjonsbehandling går ut på å kombinere plaster med enten tyggegummi, sugetabletter eller inhalator. Eksempler:

              • Nicorette® plaster 15 mg/16t og Nicorette tyggegummi 2 mg. 5-6 tyggegummi daglig. Maks 24 stk/dag
              • Nicorette® plaster 15 mg/16t og Nicorette® inhalator 10 mg: 4-5 dose- beholdere daglig. Maks 8 stk/dag

              Nikotinerstatningspreparater øker sjansen for røykfrihet etter 6 måneder med 50 til 70 %. Kombinert bruk av to nikotinerstatningspreparater kan øke sjansen for røykfrihet sammenlignet med bruk av ett preparat.

              Bivirkninger

              • Hodepine, svimmelhet. kvalme, luftplager og hikke.
              • Irritasjon i munnhule og spiserør ved bruk av tyggegummi/sugetabletter/inhalator.
              • Hudirritasjoner ved bruk av plaster.

              Forsiktighetsregler

              • Forsiktighet ved akutt hjerte- og karsykdom, perifer arteriesykdom, cerebrovaskulær sykdom, hypertyreose, diabetes mellitus, nyre- og leversvikt samt ved magesår.
              • Bør ikke brukes ved graviditet hvis ikke fordelen oppveier en mulig risiko.
              • Preparatene skal ikke brukes under amming.

              Behandling med ikke-nikotinholdige preparater

              Bupropion

              Bupropion (Zyban®) er en selektiv reopptakshemmer av dopamin og noradrenalin. Virkningsmekanismen for hvordan bupropin øker evnen til å avstå fra røyking er ikke kjent.

              Det bør settes en dato for røykeslutt i uke 2 av behandlingen. Anbefalt startdose er 150 mg 1 gang daglig i 6 dager, med økning til 150 mg 2 ganger daglig den 7. dagen Det bør gå minst 8 doser mellom 2 doser. Behandlingen bør foregå over 7-9 uker 

              Bupropion øker sjansen for røykfrihet etter 6 måneders behandling med nester 70 %. 

              Bivirkninger

              • Tørr munn, kvalme, søvnløshet, hypersensitivitetsreaksjoner og krampeanfall.

              Forsiktighetsregler

              • Doserrelatert risiko for krampeanfall. Kontraindisert hos personer med sykdom som kan medføre kramper. Forsiktighet utvises ved samtidig behandling med medikamenter eller andre forhold som senker krampeterskelen.
              • Blodtrykksmåling ved kombinasjonsbehandling med nikotinpreparater og hos hypertensive pasienter.
              • Bruk av Zyban bør unngås ved behandling med Tamoxifen®.
              • Sikkerhet og effekt ikke klarlagt til personer under 18 år.

              Vareniklin

              Vareniklin (Champix®) er partiell agonist av en subtype av nikotinreseptorer. Har både agonististisk aktivitet med lavere reell effekt enn nikotin og antagonistisk aktivitet i nærvær av nikotin.

              Det bør settes en dato for røykeslutt. Behandlingen bør starte 1-2 uker eller opp til 35 dager før denne datoen. Startdosen er 0,5 mg 1 gang daglig dag 1 - 3, deretter 0,5 mg 2 ganger daglig dag 4 - 7, deretter 1 mg 2 ganger daglig dag 8 og frem til behandlingsslutt. Behandlingen bør vare i 12 uker.

              Vareniklin øker sjansen for røykfrihet etter 6 måneders behandling med over 100 %.

              Bivirkninger

              Kvalme, søvnforstyrrelser, hodepine, forstoppelse, luftplager og oppkast.

              Forsiktighetsregler

              • Det er rapportert koblinger mellom bruk av vareniklin og økt risiko for kardiovaskulære hendelser. Psykiske reaksjoner (depresjon, selvmordstanker/-forsøk) er også registrert. 
              • Bør følges opp av lege med tanke på mulige bivirkninger.
              • Sikkerhet og effekt hos barn eller ungdom under 18 år har ikke blitt fastslått.
              • Bør ikke brukes under graviditet.

              Oppfølging

              Hvis pasienten får et tilbakefall er det viktig å si at dette er helt normalt, og oppmuntre til å prøve videre. Dersom de vanligste tiltakene ikke fungerer, kan det være grunn til både å trappe opp nikotinerstatningspreparater (NEP) og gi tettere oppfølging av helsepersonell.

              Gratis rådgiving av Røyketelefonen 

              Veiledning i røykeslutt er i litteraturen beskrevet som en kort og klar rådgiving og deretter videre oppfølging av røyketelefon. Pasienten trenger ikke å ha bestemt seg for å slutte med tobakk for å bli henvist til Røyketelefonen. Om pasienten samtykker i å få en telefon fra Røyketelefonen kan veiledere følge ham eller henne opp videre. Røyketelefonens veiledere har taushetsplikt, er faglig oppdaterte og tilbyr gratis oppfølging med veiledningssamtaler i inntil et år.

              Man henviser ved å ringe Røyketelefonen 800 400 85. Annet informasjonsmateriell om tobakk fra Helsedirektoratet kan også bestilles her.


              Referanser

              1. Gritz E, Fingeret M, Vidrine D. Tobacco control in the oncology setting. American Society of Clinical Oncology, eds Cancer Prevention An ASCO Curriculum Alexandria, VA: American Society of Clinical Oncology. 2007.
              2. ASCO ASoCO. Tobacco Cessation Guide for Oncology providers,. 2012 (02.12.2014).
              3. Zevallos JP, Mallen MJ, Lam CY, Karam-Hage M, Blalock J, Wetter DW, et al. Complications of radiotherapy in laryngopharyngeal cancer: Effects of a prospective smoking cessation program. Cancer. 2009;115(19):4636-44.
              4. Obedian E, Fischer DB, Haffty BG. Second malignancies after treatment of early-stage breast cancer: Lumpectomy and radiation therapy versus mastectomy. Journal of Clinical Oncology. 2000;18(12):2406-12.
              5. Park SM, Lim MK, Jung KW, Shin SA, Yoo K-Y, Yun YH, et al. Prediagnosis smoking, obesity, insulin resistance, and second primary cancer risk in male cancer survivors: National Health Insurance Corporation Study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2007;25(30):4835.
              6. Van Den Belt-Dusebout AW, De Wit R, Gietema JA, Horenblas S, Louwman MWJ, Ribot JG, et al. Treatment-specific risks of second malignancies and cardiovascular disease in 5-year survivors of testicular cancer. Journal of Clinical Oncology. 2007;25(28):4370-8.
              7. Warren GW, Kasza KA, Reid ME, Cummings KM, Marshall JR. Smoking at diagnosis and survival in cancer patients. International Journal of Cancer. 2013;132(2):401-10.
              8. Hooning MJ, Botma A, Aleman BMP, Baaijens MHA, Bartelink H, Klijn JGM, et al. Long-term risk of cardiovascular disease in 10-year survivors of breast cancer. Journal of the National Cancer Institute. 2007;99(5):365-75.
              9. Li CI, Daling JR, Porter PL, Tang M-TC, Malone KE. Relationship between potentially modifiable lifestyle factors and risk of second primary contralateral breast cancer among women diagnosed with estrogen receptor–positive invasive breast cancer. Journal of Clinical Oncology. 2009;27(32):5312-8.
              10. Kenfield SA, Stampfer MJ, Chan JM, Giovannucci E. Smoking and prostate cancer survival and recurrence. JAMA - Journal of the American Medical Association. 2011;305(24):2548-55.
              11. Joshu CE, Mondul AM, Meinhold CL, Humphreys EB, Han M, Walsh PC, et al. Cigarette smoking and prostate cancer recurrence after prostatectomy. Journal of the National Cancer Institute. 2011;103(10):835-8.
              12. Phipps AI, Baron J, Newcomb PA. Prediagnostic smoking history, alcohol consumption, and colorectal cancer survival: The Seattle Colon Cancer Family Registry. Cancer. 2011;117(21):4948-57.
              13. Kountourakis P, Correa AM, Hofstetter WL, Lee JH, Bhutani MS, Rice DC, et al. Combined modality therapy of cT2N0M0 esophageal cancer. Cancer. 2011;117(5):925-30.
              14. Waggoner SE, Darcy KM, Fuhrman B, Parham G, Lucci J, Monk BJ, et al. Association between cigarette smoking and prognosis in locally advanced cervical carcinoma treated with chemoradiation: A Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2006;103(3):853-8.
              15. Schlumbrecht MP, Sun CC, Wong KN, Broaddus RR, Gershenson DM, Bodurka DC. Clinicodemographic factors influencing outcomes in patients with low-grade serous ovarian carcinoma. 2011. p. 3741-9.
              16. Nagle CM, Bain CJ, Webb PM. Cigarette smoking and survival after ovarian cancer diagnosis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006;15(12):2557-60.
              17. Ehlers SL, Gastineau DA, Patten CA, Decker PA, Rausch SM, Cerhan JR, et al. The impact of smoking on outcomes among patients undergoing hematopoietic SCT for the treatment of acute leukemia. Bone Marrow Transplant. 2011;46(2):285-90.
              18. Talamini R, Polesel J, Spina M, Chimienti E, Serraino D, Zucchetto A, et al. The impact of tobacco smoking and alcohol drinking on survival of patients with non-Hodgkin lymphoma. International Journal of Cancer. 2008;122(7):1624-9.
              19. Toll B, Brandon T, Gritz E, Warren G, Herbst R. AACR Subcommittee on Tobacco and Cancer. Assessing tobacco use by cancer patients and facilitating cessation: an American Association for Cancer Research policy statement. Clin Cancer Res. 2013;19:1941-8.
              20. Arntzen A, Sandvold B. Hvordan veilede om røykeslutt? Sykepleien Forskning. 2010;5(3):182-90.
              21. Dresler CM. Is it more important to quit smoking than which chemotherapy is used? 2003. p. 119-24.
              22. Hsu CCT, Kwan GNC, Chawla A, Mitina N, Christie D. Smoking habits of radiotherapy patients: Did the diagnosis of cancer make an impact and is there an opportunity to intervene? J Med Imag Radiat Oncol. 2011;55(5):526-31.
              23. Richards J. Words as Therapy: Smoking Cessation. The journal of family practice. 1992;34(6):687-92.
              24. Cooley ME, Lundin R, Murray L. Smoking cessation interventions in cancer care: opportunities for oncology nurses and nurse scientists. Annual review of nursing research. 2009;27:243.
              25. Mazza R, Lina M, Boffi R, Invernizzi G, De Marco C, Pierotti M. Taking care of smoker cancer patients: a review and some recommendations. Annals of Oncology. 2010;21(7):1404-9.
              26. Waller LL, Weaver KE, Petty WJ, Miller AA. Effects of continued tobacco use during treatment of lung cancer. 2010. p. 1569-75.
              27. Peppone LJ, Mustian KM, Morrow GR, Dozier AM, Ossip DJ, Janelsins MC, et al. The Effect of Cigarette Smoking on Cancer Treatment-Related Side Effects. Oncologist. 2011;16(12):1784-92.
              28. Kuri M, Nakagawa M, Tanaka H, Hasuo S, Kishi Y. Determination of the duration of preoperative smoking cessation to improve wound healing after head and neck surgery. Anesthesiology. 2005;102(5):892.
              29. Krueger JK, Rohrich RJ, Mustoe TA. Clearing the smoke: The scientific rationale for tobacco abstention with plastic surgery. 2001. p. 1074-5.
              30. Nakagawa M, Tanaka H, Tsukuma H, Kishi Y. Relationship between the duration of the preoperative smoke-free period and the incidence of postoperative pulmonary complications after pulmonary surgery. Chest. 2001;120(3):705-10.
              31. Barrera R, Shi W, Amar D, Thaler HT, Gabovich N, Bains MS, et al. Smoking and timing of cessation: Impact on pulmonary complications after thoracotomy. Chest. 2005;127(6):1977-83.
              32. Mason DP, Subramanian S, Nowicki ER, Grab JD, Murthy SC, Rice TW, et al. Impact of Smoking Cessation Before Resection of Lung Cancer: A Society of Thoracic Surgeons General Thoracic Surgery Database Study. Annals of Thoracic Surgery. 2009;88(2):362-71.
              33. Gajdos C, Hawn MT, Campagna EJ, Henderson WG, Singh JA, Houston T. Adverse Effects of Smoking on Postoperative Outcomes in Cancer Patients. Ann Surg Oncol. 2012;19(5):1430-8.
              34. Alsadius D, Hedelin M, Johansson KA, Pettersson N, Wilderang U, Lundstedt D, et al. Tobacco smoking and long-lasting symptoms from the bowel and the anal-sphincter region after radiotherapy for prostate cancer. Radiother Oncol. 2011;101(3):495-501.
              35. Chen AM, Chen LM, Vaughan A, Sreeraman R, Farwell DG, Luu Q, et al. Tobacco smoking during radiation therapy for head-and-neck cancer is associated with unfavorable outcome. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. 2011;79(2):414-9.
              36. Eifel PJ, Jhingran A, Bodurka DC, Levenback C, Thames H. Correlation of smoking history and other patient characteristics with major complications of pelvic radiation therapy for cervical cancer. Journal of Clinical Oncology. 2002;20(17):3651-7.
              37. Bjarnason GA, MacKenzie RG, Nabid A, Hodson ID, El-Sayed S, Grimard L, et al. Comparison of Toxicity Associated With Early Morning Versus Late Afternoon Radiotherapy in Patients With Head-and-Neck Cancer: A Prospective Randomized Trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (HN3). International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. 2009;73(1):166-72.
              38. Browman GP, Wong G, Hodson I, Sathya J, Russell R, McAlpine L, et al. Influence of Cigarette Smoking on the Efficacy of Radiation Therapy in Head and Neck Cancer. The New England Journal of Medicine. 1993;328(3):159-63.
              39. Browman GP, Mohide EA, Willan A, Hodson I, Wong G, Grimard L, et al. Association between smoking during radiotherapy and prognosis in head and neck cancer: A follow-up study. Head Neck-J Sci Spec Head Neck. 2002;24(12):1031-7.
              40. Travis LB, Gospodarowicz M, Curtis RE, Clarke EA, Andersson M, Glimelius B, et al. Lung cancer following chemotherapy and radiotherapy for Hodgkin's disease. Journal of the National Cancer Institute. 2002;94(3):182-92.
              41. Ford MB, Sigurdson AJ, Petrulis ES, Ng CS, Kemp B, Cooksley C, et al. Effects of smoking and radiotherapy on lung carcinoma in breast carcinoma survivors. Cancer. 2003;98(7):1457-64.
              42. Dresler CM, Gritz ER. Smoking, smoking cessation and the oncologist. 2001. p. 315-23.
              43. Balduyck B, Nia PS, Cogen A, Dockx Y, Lauwers P, Hendriks J, et al. The effect of smoking cessation on quality of life after lung cancer surgery. Eur J Cardiothorac Surg. 2011;40(6):1432-8.
              44. Hamilton M, Wolf JL, Rusk J, Beard SE, Clark GM, Witt K, et al. Effects of smoking on the pharmacokinetics of erlotinib. Clinical Cancer Research. 2006;12(7 I):2166-71.
              45. Helsedirektoratet. Forberedelse til røykeslutt 2011. Available from: http://helsedirektoratet.no/publikasjoner/forberedelser-til-roykeslutt/Publikasjoner/forberedelse-til-roeykeslutt.pdf   
              46. Brunnhuber K, Cummings KM, Feit S, Sherman S, Woodcock J. Putting evidence into practice: Smoking cessation: BMJ Publishing Group; 2007.
              47. Helsedirektoratet. Røyketelefonen 2013 [updated 12.12.201102.12.2014]. Available from: http://www.helsedirektoratet.no/folkehelse/tobakk/snus-og-roykeslutt/royketelefonen/Sider/default.aspx.
              48. Legemiddelverk S. Legemidler A-Å 2013 [02.12.2014]. Available from: http://www.legemiddelverket.no/Legemiddelsoek/Sider/Legemidler_A-AA.aspx.
              49. Hughes JR, Stead LF, Lancaster T, Rev CDS. Antidepressants for smoking cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 2007. 2014 (1).
              50. Stead LF, Perera R, Bullen C, Mant D, Hartmann-Boyce J, Cahill K, et al. Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2012;11(11).
              51. Cahill K, Stead LF, Lancaster T, Polonio IB. Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation. Sao Paulo Med J. 2012;130(5):346-7.


              Oppfølging etter behandling av leukemi

              Oppleggene for kontroll er kun retningsgivende og gjelder så lenge pasienten er i remisjon. Ved potensiell kurativ behandling kontrolleres respons flere ganger under samt etter avsluttet kjemoterapi.

              Ved palliativt rettet kjemoterapi blir kontrollopplegget skjønnsmessig, likeledes for pasienter som observeres ubehandlet.

              Alle kontroller bør omfatte anamnese og klinisk undersøkelse.

              Blodprøvetaking utføres ved alle kontroller og bør innbefatte hematologiske prøver med differensialtelling av leukocytter, blodutstryk, SR, LDH, eventuelt leverfunksjonsprøver og nyrefunksjonsprøver (særlig etter nefrotoksisk terapi) og benmargsutstryk.

              Kontrollene kan overføres til lokalsykehus etter retningslinjer gitt fra spesialavdeling, men det er her spesielt viktig at leger ved lokalsykehus har kompetanse og interesse for denne pasientgruppen. Det er viktig å påvise residiv på et tidlig tidspunkt hos pasienter som er aktuelle for allogen stamcelletransplantasjon, og kjenne til langtidsbivirkningene etter behandling hos denne relativt unge pasientgruppen.

              Komplikasjoner

              Fatigue

              Denne pasientgruppen kan være plaget av fatigue lenge etter avsluttet behandling. Det kan være snakk om måneder, i noen tilfeller år. Noen av leukemipasientene er relativt unge, og er under utdanning når de får diagnosen. Noen kan ha problemer med å gjenoppta studier senere på grunn av konsentrasjonsvansker og hukommelsesproblemer.

              Fertilitetsproblematikk

              Fertilitetsproblematikken er et økende problem ved økende alder og mengde/type behandling. For de som har nedfrosset sæd, kan det være aktuelt med assistert befruktning. Noen av de yngre pasientene kan bli gravide/bli fedre på normalt vis, men det er svært uvanlig etter myeloablativ stamcelletransplantasjon.

              Psykiske og sosioøkonomiske problemer

              Noen pasientene kan ha nytte av å snakke med for eksempel sosionom eller psykiatrisk sykepleier.

              PROSEDYRER

              Oppfølging av pasienter etter allogen stamcelletransplantasjon

              Generelt

              Allogen stamcelletransplantasjon er en krevende behandling for pasienten.

              Inntil pasienten skrives ut av sykehuset, har pasientens og behandlernes fokus vært å overleve behandlingen. Når pasienten kommer hjem forventer ofte pasienten og omgivelsene at tilstanden skal normaliseres, men mange pasienter opplever det som vanskelig å gjennoppta den vanlige hverdagen i etterkant av behandlingen. Dette kan ha mange årsaker for eksempel komplikasjoner, GVHD eller fatigue. Mange transplanterte opplever generelt mindre overskudd i hverdagen, dette kan påvirke hele familien.

              Tett oppfølging av stamcelletransplanterte pasienter er en sentral del av behandlingsopplegget.

              Indikasjon

              • Allogen stamcelletransplantasjon

              Mål

              • Pasienten mestrer endret livssituasjon.
              • Lokalt hjelpeapparat har kunnskap om oppfølging og forventede komplikasjoner.
              • Pasienten føler seg trygg og ivaretatt.

              Bakgrunn

              Allogen stamcelletransplantasjon er en behandlingsform som kun tilbys pasienter med sykdommer med alvorlig prognose. Det vil si at leveutsiktene med annen behandling er begrenset.

              Behandlingen innebærer at man med cytostatika og eventuelt bestråling, fjerner pasientens og transplantatets immunceller og benmarg, og erstatter denne med ny benmarg fra donor. Behandlingen er så kraftig at den er forbundet med mye plager og risiko for å dø av komplikasjoner.

              Forberedelser

              I forkant av tranplantasjonen vil pasienten få grundig informasjon fra:

              • lege
              • sykepleier

              Pasient og pårørende kan dessuten komme til å etablere kontakt med:

              • transplantasjonskoordinator
              • sosionom
              • ernæringsfysiolog
              • fysioterapeut
              • sykehusprest

              Pasienten vil også få tilbud om å samtale med en tidligere pasient som er stamcellestransplantert.

              Dersom pasienten har barn er det viktig at skole/helsesøster kontaktes og informeres om behandlingen og forholdsregler som må følges i etterkant.

              Forløp

              Utredning og behandling foregår ved seksjon for blodsykdommer ved Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet. For enkelte pasientgrupper gjøres dette i samarbeid med Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet.

              Oppholdet har tre faser:

              • Utredning før transplantasjon tar 2–3 dager og skjer gjerne 1–2 måneder før transplantasjonen.
              • Liggetid i forbindelse med transplantasjon er vanligvis 4–8 uker ved myeloablativ kondisjonering, tildels mye kortere ved ikke-myeloablativ kondisjonering.
              • Når opphold på isolat ikke lenger er nødvendig flyttes pasienten til et annet rom på avdelingen eller direkte til sykehotellet. Når pasieten skrives ut må han eller hun oppholde seg enten på pasienthotellet, et annet sted i Oslo-regionen eller hjemme dersom pasienten bor i nærheten. Den første tiden etter utskrivelsen kommer pasienten til kontroll 2–3 ganger i uken (oftere ved behov) ved seksjonens poliklinikk. Noen pasienter må reinnlegges på grunn av komplikasjoner.
              • Senere oppfølging skjer i nært samarbeid med pasientens region og/eller lokalsykehus.

               

               

              Gjennomføring

              De første ukene etter utskrivelsen møter pasienten til poliklinisk konsultasjon både hos lege og sykepleier.

              Ved konsultasjonene særlig vurderes på konsultasjonene:

              • ernæringsstatus
              • blodprøver
              • transfusjonsbehov
              • fysisk, psykisk og sosial rehabilitering
              • infeksjonsstatus
              • akutt GVHD

              En viktig del av blodprøvekontrollene de første 6–12 månedene er å følge med ciklosporinnivået og CMV-PCR i blodet. De fleste pasienter kan slutte med ciklosporin innen ett år etter transplantasjonen.

              Dersom pasienten får nytilkommen eller oppbluss av GVHD, kan det bli nødvendig å øke dosen med ciklosporin, eventuelt i kombinasjon med steroider eller andre immunosuppressiva.

              Etter hjemreise fordeles kontrollene mellom Rikshospitalet og regionsykehuset og/eller lokalsykehuset i samarbeid med Rikshospitalet. Pasientene kontrolleres hver tredje måned det første året, oftere ved behov.

              Venekateteret fjernes når det ikke lenger er behov for transfusjoner og pasienten klarer å få i seg tilstrekkelig med mat og drikke, vanligvis etter tre måneder.

              Videre oppfølging ved Rikshospitalet

              Pasienten gjennomgår omfattende kontroll av blod og kroppsfunksjoner etter 3, 6, 9 og 12 måneder. Ved kontrollene får pasienten også tilbud om samtale med sykepleier. Sykepleier kan formidle kontakt med aktuelle samarbeidspartnere, for eksempel sosionom, psykolog, helsesøster, skole og kreftforeningen.

              Kvinner får regelmessig oppfølging hos gynekolog med tanke på behov for hormonbehandling og utvikling av kronisk GVHD. Øye- og lungeundersøkelser gjennomføres også ved noen kontroller.

              Deretter følger pasienten årlig ved Rikshospitalet i minst 5 år.

              Benmargsfunksjon og immunsystemet de første 3 måneder

              Immunsystemet til en transplantert pasient trenger minst 12 måneder før det fungerer normalt, forutsatt at pasienten ikke har kronisk GVHD. Pasienten vil derfor være mer utsatt for infeksjoner enn normalt, og løper en viss risiko for blødninger dersom trombocyttallet er betydelig nedsatt. Problemene avtar gradvis, men det er viktig at tegn på infeksjon eller blødning tas på alvor.

              Pasienter som får steroidbehandling på grunn av GVHD kan har redusert immunforsvar lenge etter transplantasjonen. Det er derfor spesielt viktig at denne pasientgruppen blir tatt på alvor når de kontakter lege ved mistanke om infeksjon. Dersom ikke adekvat behandling startes tidsnok er det fare for sepsis med alvorlig, og i værste fall dødelig forløp av infeksjoner.

              Forholdsregler pasienten skal følge første 3 måneder:

              • unngå kontakt med personer som er åpenbart forkjølet eller har en kjent smittsom sykdom.
              • unngå kontakt med barn med barnesykdommer eller personer som vært i kontakt med barn med barnesykdommer
              • besøkende bør vaske seg på hendene
              • unngå kontakt med husdyr
              • følge restriksjoner knyttet til oppvekst av mikroorganismer i mat

              Normalt renhold av hus er tilstrekkelig.

              Det anbefales at pasienten bruker munnbind de 3 første månedene etter transplantasjon ved opphold på sykehus eller i nærheten av mange mennesker. Ute i frisk luft er det ikke nødvendig med munnbind. Pasienten bør unngå offentlig kommunikasjon, kino, teater, og steder med store folkemengder i de tre første månedene etter transplantasjonen.

              Barn

              Barn bør tas ut av barnehage cirka 14 dager før pasienten kommer hjem. Barna bør heller ikke gå i barnehagen den første tiden etter at pasienten kommer hjem på grunn av smitterisiko.

              Psykisk

              Å være alvorlig syk over lengre tid innebærer stor psykisk påkjenning. Behandling og konsekvenser av behandling kan i perioder være svært belastende for pasient og pårørende.

              Ofte kan pasienten føle seg nedstemt etter hjemreisen, og det kan ta lang tid å komme tilbake til vanlig aktivitet. Ofte må pasient og pårørende endre noen av målene og foventningene til livet etterpå.

              Det er viktig at pasient og pårørende gir hverandre tid til å bearbeide opplevelser og erfaringer fra transplantasjons- og eventuelt sykdomsperioden forut. Noen kan ha god nytte av oppfølging av psykolog eller andre samtalepartnere. 

              Forening for stamcelletransplanterte og leukemipasienter (Margen) har kontaktpersoner som kan bistå pasienten med samtaler i rehabiliteringen.

              Seksualitet

              Langvarig sykdom og behandling er en utfordring for parforholdet. Samspillet mellom partene kan ha endret seg, og det kan være utfordrende å finne tilbake til det man hadde før sykdommen. Eventuellt kroppslige forandringer kan dessuten påvirke både hos kvinners og menns seksualitet.

              Selv om mulighetene for å bli gravid er liten etter gjennomgått behandling anbefales bruk av prevensjon det første året. Utover dette gis ingen spesielle forholdsregler.

              Tilbake til arbeid/skole/studier

              Tidspunktet for å gjenoppta arbeid/skole/studier avhenger av hvor rakst pasienten kommer seg etter transplantasjon. I de fleste tilfeller anbefales det at pasienten ikke starter før tidligst et halvt år etter stamcelletransplantasjonen. Det er viktig at pasienten ikke starter før han/hun føler seg klar. Det anbefales at pasienten diskuterer dette med sine nærmeste, helsepersonell og/eller andre faggrupper. Pasienten anbefales å planlegge med arbeidsgiver, gjerne i samarbeid med NAV, i forkant av at arbeid skal gjenopptas.

               

              Oppfølging

              Oppfølgingen skjer dels ved Rikshospitalet og etterhvert ved henvisende sykehus i samarbeid med Rikshospitalet. Alle pasienter kontrolleres ved Rikshospitalet i minimum 5 år. Pasientene bør deretter følges med årlige kontroller resten av livet hos fastlege eller henvisende sykehus for å kunne oppdage og behandle eventuelle senkomplikasjoner.

              Pasienten bør ta kontakt med lege ved følgende symptomer:

              • utslett
              • feber
              • nyoppstått vedvarende hoste
              • kortpustethet
              • uventet blødning
              • nyoppstått diaré, påfallende treg mage, magesmerter, kvalme
              • sår i munnen, påfallende sår hals eller problemer med å svelge
              • smerter i forbindelse med vannlatning eller avføring
              • plutselig hodepine
              • smerter i et avgrenset område i ansiktet/kroppen
              • kontakt med person med mulig smittsom sykdom

              Senfølger etter stamcelltransplantasjon (etter 1 år)

              Kronisk GVHD

              Cirka 30 % får GVHD, 1/3 nye tilfeller, 1/3 residiv av akutt GVHD, 1/3 vedvarende etter akutt GVHD. GVHD forekommer hyppigere med ubeslektet donor. Hos noen pasienter oppstår ikke symptomene før over ett år etter transplantasjonen.

              Infeksjoner

              Pasienten revaksineres etter standard vaksinasjonsprogram etter 1 år. Pasienten skal ikke ha vaksiner med levende materiale.

              Infeksjoner i form av Herpes zoster, CMV og kapselkledde bakterier er sjelden, men forekommer, særlig hvis pasienten har kronisk GVHD. Vaksinasjon mot pneumokokker gir ikke garanti mot alvorlig infeksjon.

              Ved påvist hypogammaglobulinemi og residiverende alvorlige infeksjoner kan gammaglobulin substitusjon være aktuelt.

              Lungekomplikasjoner

              Moderat til alvorlig restriktiv funksjonssvikt hos cirka 20 %, vesentlig hos pasienter med kronisk GVHD.

              Lungekomplikasjoner som obstruktiv svikt, oblitererende bronkiolitt hos < 5 %, ses hovedsakelig hos pasienter med kronisk GVHD. Viktigste behandling er tidlig infeksjonsterapi. Effekt av økt immunsuppresjon er usikker, og slik behandling krever økt aktpågivenhet med henblikk på infeksjoner.

              Jernavleiring

              Jernavleiring skyldes tallrike erytrocyttransfusjoner og kan gi organskade på lengre sikt. Det gjøres derfor venesectio ved Ferritin > 500, fra cirka 6 måneder etter transplantasjonen, hvis pasienten tåler det. Det tappes ferritin til nivå ligger stabilt under øvre normale referansegrense.

              Hypotyreose

              Opptil 15 % kan utvikle hypothyreose (best kartlagt etter TBI).

              Gonadefunksjon, vekst og utvikling

              Alle stamcelletransplanterte kvinner har oppfølgingsprogram ved kvinneklinikken.

              Nesten alle kvinner forblir i amenorré, og halvdelen får menopausale symptomer.

              Nesten alle stamcelletransplanterte menn utvikler gonadesvikt med azoospermi. Restitusjon av gonadefunksjon etter flere år er sett i en del tilfeller.

              Eventuell graviditet

              Risiko for påvisbar fosterskade ved fødsel og de første år etter fødsel ser ikke ut til å være økt. Langtidsobservasjoner tyder på at risikoen for fosterskader ikke er stor.

              Katarakt

              Katarakt opptrer hos de fleste langtidsoverlevere etter helkroppsbestråling. Hyppighet etter busulfan og cyklofosfamid er ennå uavklart, men er ikke uvanlig.

              Leukemiresidiv

              Meget sjelden etter 2–3 år, men kan forekomme selv etter > 6 år.

              Sekundær neoplasi

              • Kumulativ riskiko etter 15 år, 6 % uten helkroppsbestråling, 20 % med helkroppsbestråling.
              • Lymfoide neoplasmer i donorceller forekommer en sjelden gang og er ofte EBV-assossiert. Oppstår som regel innen ett år etter transplantasjon, og særlig hos pasienter som har mottatt T-cellerenset marg, ved HLA-uforlik og hos pasienter som er behandlet med massiv immunsuppresjon mot steroidrefraktær akutt GVHD.
              • Basalcelle- og plateepitelkarsinom
              • Leukemi i donorceller, < 1%

              Trøtthetsfølelse (fatigue) før, under og etter kreftbehandling

              Generelt

              Det er mange årsaker til at kreftpasienter føler seg trøtte/utmattet. Hos mange pasienter kan også flere årsaker virke sammen. Kreftpasienter er ofte svært syke under perioder av behandlingen og kan da oppleve uttalt trøtthet som for eksempel under intensiv cellegiftbehandling. Det er også viktig å være klar over at trøtthet opptrer som et symptom ved mange andre medisinske tilstander – både fysiske og psykiske, som også kan ramme kreftpasienter. Noen kjente ”årsaker” til trøtthet i forbindelse med kreft og kreftbehandling er:

              • Kreftsykdommen i seg selv
              • Gjennomgått operasjon
              • Pågående eller nylig avsluttet cellegiftbehandling
              • Pågående eller nylig avsluttet strålebehandling
              • Uttalt blodmangel
              • Smerter og kvalme
              • Feber eller infeksjon
              • For lavt væske- eller matinntak
              • Nedsatt lungefunksjon
              • Søvnforstyrrelser
              • Bekymringer, vedvarende uro/engstelse, ”stress” eller depresjon

              For noen av disse årsakene som for eksempel infeksjoner finnes god medisinsk behandling. Trøtthet som opptrer etter operasjoner eller under cellegiftbehandling og strålebehandling vil for de langt fleste gradvis gå over i takt med at kreftene kommer tilbake. Har man følt seg kjekk for så å føle seg trøtt og sliten, bør man oppsøke lege eller informere behandlende lege om dette. Opplever man trøtthet og samtidig føler seg stresset, bekymret eller nedstemt vil mange kvie seg for å ta dette opp med legen eller annet helsepersonell. Det anbefales likevel å forsøke å samtale om plagene. En slik samtale kan virke lindrende i seg selv, og den gir mulighet for å vurdere tiltak sammen med en kvalifisert person som har erfaring med andre pasienter med liknende plager. Spesielt for pasienter som opplever kronisk trøtthet og hvor kreftsykdommen er helbredet kan det være vanskelig å påvise en spesifikk årsak. Likevel kan mange av disse pasientene oppleve bedring ved å justere/endre livsførselen tilpasset et lavere energi-nivå enn man hadde før kreftsykdommen ble påvist.

              Definisjon

              Alle har kjent følelsen av trøtthet (i betydningen sliten men ikke søvnig), utmattelse eller slapphet i forbindelse med å være syk. I forbindelse med kreftsykdommer og kreftbehandling er denne følelsen det hyppigst forekommende symptomet. Symptomet er en subjektiv opplevelse av at noe er galt med kroppen. Andre hyppig forekommende symptomer i forbindelse med kreft og kreftbehandling er smerte, nedsatt appetitt og kvalme. De fleste som opplever trøtthet i forbindelse med kreftsykdom vil ha erfart at følelsen ikke bedres vesentlig av å hvile, og mange vil beskrive følelsen som mangel på energi eller utmattelse.

              I engelsktalende land og i land der man snakker latinske språk kalles følelsen av trøtthet, utmattelse eller slapphet for fatigue. Der brukes dette ordet i dagligtalen, og ordet har sin opprinnelse i latin. Fatigue har nå ”sneket” seg inn i det norske språket i forbindelse med opplevd trøtthet under kreftbehandling og i forbindelse med det såkalte Kroniske trøtthetssyndrom. Det siste omtales også som ME, og på engelsk brukes ME og ”Chronic Fatigue Syndrome” om hverandre. Ved ME er følelsen av trøtthet det dominerende symptomet, men ved denne tilstanden foreligger det ikke en spesifikk sykdom som kan forklare symptomet. Trøtthet er også et vanlig symptom ved mange andre sykdommer som for eksempel leddgikt, hormonsvikt og hjertesvikt. Det er derfor ikke gode grunner for å bruke et fremmedord - fatigue - om et symptom som vi på norsk vil kalle trøtthet og som opptrer hos pasienter med vidt forskjellige tilstander. I det følgende brukes derfor begrepet trøtthet.

              Hvis trøtthet opptrer i forbindelse med cellegiftbehandling eller strålebehandling vil de langt fleste oppleve at de blir gradvis bedre når behandlingen er avsluttet og kreftene kommer tilbake. Slik trøtthet kalles akutt trøtthet. Bedringen kan ta tid, avhengig av blant annet hvor intensiv behandlingen har vært. Noen opplever at symptomet varer i måneder eller år. Dette kalles kronisk trøtthet. Nedsatt evne til å gjennomføre daglige aktiviteter, nedsatt humør, bekymring for helsa, redusert arbeidsevne eller mindre krefter til familieliv kan ledsage slik kronisk trøtthet. De fleste vil oppleve at det er krevende å få beskjed av legen om at man er frisk og at omgivelsene regner en som frisk samtidig som energien er borte og evnen til å gjøre det man har lyst til er redusert.

              Følelsen av å være trøtt/utmattet vil hos mange være ledsaget av en opplevelse av dårligere evne til å konsentrere seg, redusert hukommelse og økt søvnbehov. De fleste sover mer enn før de ble syke. For mange er søvnen ikke forfriskende, og det kan ta tid ”å komme” i gang om morgenen. Mange vil også oppleve at de raskt går tom for krefter når de anstrenger seg (økt trøttbarhet), og at det også tar lang tid å gjenvinne kreftene etter anstrengelser. Anstrengelser kan i denne sammenheng både bety fysiske anstrengelser eller mentale anstrengelser som å arbeide intenst med en oppgave som krever konsentrasjon.

              Forberedelser

              Følelsen av trøtthet kan opptre i alle faser av kreftsykdommer. Noen har kjent det før diagnosen stilles, nesten alle vil oppleve det under strålebehandling eller cellegift-behanding. Et mindretall vil være plaget av langvarig trøtthet etter at kreftbehandlingen er avsluttet og kreftsykdommen helbredet. Pasienter med kreftsykdom som ikke kan helbredes, vil nesten alltid føle seg trøtte, slitne og utmattet. Graden av trøtthet hos de sistnevnte vil variere, blant annet avhengig av krefttype, spredning av kreftsykdommen og andre symptomer på kreftsykdommen.

              Det anbefales at pasienten får nødvendig informasjon både med hensyn til årsaker og hva de kan gjøre selv.

              Gjennomføring

              Tiltak som kan redusere opplevelsen av trøtthet/utmattelse

              Det følgende er ment som generelle råd som ikke vil passe for alle i alle situasjoner. Rådene er basert på resultater av studier, erfaringer fra kreftpasienter og anbefalinger fra eksperter. Det anbefales at hver enkelt vurderer hva som kan passe han/henne best. Det anbefales også at du forteller om dine plager til din behandler og spør denne til råds om hvilke tiltak som kan være mest aktuelle for deg og spesielt om det er noen tiltak du bør unngå.

              Generelle råd

              • Tilstreb å leve et mest mulig regelmessig liv
              • Prøv å planlegge dagen slik at du har tid til å hvile
              • Ta heller flere små pauser i løpet av dagen enn få og lange
              • Hvil etter at du har gjennomført en anstrengende aktivitet
              • Planlegg dagens aktiviteter og gjør først de tingene som er viktigst for deg.
              • Sett deg realistiske mål og prøv å glede deg over det du klarer
              • Forsøk å få oversikt over hvilke aktiviteter som gjør deg spesielt trøtt/utmattet og begrens disse i den grad det er mulig eller spre dem utover et lengre tidsrom
              • Prøv å akseptere at du ikke har energi til å gjøre alt du gjorde før
              • Vurder hva som er viktig for deg at du gjør selv og hva du kan overlate til andre
              • Regn med å bli trøtt etter at du har gjort en anstrengelse selv om du opplever aktiviteten i seg selv som positiv

              Mosjon og trening

              Tilpasset mosjon og trening etterfulgt av hvile reduserer følelsen av trøtthet. Regelmessig trening er ut fra dagens kunnskap det mest effektive tiltaket mot kronisk trøtthet hos kreftpasienter. Imidlertid kan både for mye og for lite trening forverre trøtthet, og det er derfor viktig å finne et nivå (frekvens og intensitet) som passer deg. Du skal aldri trene så hardt at du må avbryte en økt eller en treningsperiode fordi du blir helt utmattet. Husk også at dagsformen varierer for alle og tilpass treningen til din dagsform. Tenk langsiktig (måneder) og øk aktiviteten gradvis og forsiktig gjennom en periode. 

              • Aktiviteter som turgåing, sykling, svømming, dans og aerobic kan anbefales.
              • Det er bedre med lette økter jevnlig enn intense økter sporadisk
              • Start alltid i et rolig tempo, øk tempoet underveis før du så avslutter i rolig tempo. Følg dette mønsteret uavhengig av hvor lenge økten varer
              • Sett deg alltid ned og hvil etter en økt men ikke legg deg til å sove
              • Fysioterapeuter og idrettspedagoger kan gi råd og veiledning om trening. Prinsippene for treningen er som for all annen trening men den skal være tilpasset ditt energinivå 

              Søvn

              Mange kreftpasienter med kronisk trøtthet sliter med forstyrret søvnmønster. Det er viktig å opprettholde en normal døgnrytme selv om du føler behov for å sove på dagtid.

              • Prøv å stå opp på samme tidspunkt hver dag og legg deg omtrent til samme tid.
              • Unngå for mye aktivitet rett før du skal sove
              • Forsøk å ikke sove på dagtid fordi det forstyrrer den biologiske døgnrytmen
              • En kort middagslur kan virke oppkvikkende!
              • Hvil deg om dagen ved å sitte rolig i en god stol men ikke sov
              • Snakk med legen om vedvarende søvnproblemer

              Kost

              Nedsatt appetitt og redusert inntak av mat kan resultere i mangel på krefter og nedsatt energi. Det anbefales å spise sunn mat regelmessig og følge de nasjonale generelle kostrådene i den grad din tilstand muliggjør det . Spesielle dietter eller kosttilskudd bedrer ikke trøtthet med mindre det foreligger en mangeltilstand.

              Arbeidssituasjon

              Noen har ikke krefter til å fortsette å arbeide eller må redusere timetallet på grunn av kronisk trøtthet. En samtale med en sosionom kan være nyttig i forhold til råd og veiledning vedrørende din arbeidssituasjon, dine trygderettigheter og din økonomi.

              Noen tilpasninger som du og din arbeidsgiver kan gjøre:

              • Diskuter muligheten for enklere eller lettere arbeidsoppgaver, spesielt hvis du har et fysisk krevende yrke
              • Vurder muligheten for å arbeide i begrenset stilling
              • Husk å ta regelmessige pauser også når du er på jobb hvis det er mulig
              • Vurder muligheten for fleksitid i forhold til når på dagen du har mest energi, samt muligheten for å kunne arbeide hjemme

              Omsorg for barn

              Mangel på energi og krefter kan være utfordrende og oppleves som sårt når du har barn eller ungdom i hjemmet. Det er likevel noen grep du kan forsøke:

              • Forklar barna dine at du er sliten og ikke orker å gjøre like mye som tidligere
              • Diskuter hva barn og ungdom kan hjelpe til med og la de ta del i huslige gjøremål
              • Prøv å etablere en fast arbeidsdeling mellom alle familiemedlemmene
              • Tilstreb aktiviteter for din egen del som ikke krever for mye energi og som kan gjennomføres uten for store anstrengelser
              • Søk og ta imot hjelp fra andre til kjøring til og fra aktiviteter, skole og lignende hvis det kan avlaste deg

              Medikamentell behandling

              Foreløpig finnes det i Norge ingen spesifikk medikamentell behandling mot trøtthet i forbindelse med kreft. Hvis trøttheten kan skyldes spesifikke tilstander som kan behandles med medikamenter skal dette selvsagt forsøkes. Noen ganger hjelper slik behandling da også mot trøttheten, andre ganger forblir plagene uendret. Eksempler på behandlinger som oftest også reduserer trøtthet er behandling for infeksjoner eller depresjon når disse tilstandene er påvist.

              Behandling med medikamenter som stimulerer produksjonen av røde blodlegemer anbefales ikke mot trøtthet i forbindelse med kreftsykdommer på grunn av faren for alvorlige bivirkninger.

              Oppfølging

              Informasjon om trøtthet

              Helsepersonell i kreftomsorgen vil oftest ha kunnskap om trøtthet ved kreftsykdommer. Mange fastleger har generell erfaring med trøtthet men møter relativt få kreftpasienter. Det finnes mye informasjon på internett men av varierende kvalitet. Nedenfor er listet noen aktuelle nettadresser og noe litteratur. Vær oppmerksom på at det kan gis motstridende råd fordi kunnskapen spesielt om behandling foreløpig er begrenset.

              Noen nettadresser (bruk fatigue som søkeord på engelskspråklige nettsteder):

              • www.kreftforeningen.no
              • www.kunnskapssenteret.no
              • www.cancer.dk
              • www.cancerfonden.se
              • www.cancer.org
              • www.cancer.gov/cancertopics/pdq/supportivecare/fatigue/Patient
              • http://www.helsedirektoratet.no/ernaering

              Noen artikler/bøker:

              • Armes J., m.fl. (2004). Fatigue in cancer. Oxford University Press.
              • Berger A.M., m.fl. (2009). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Cancer-Related Fatigue. www.nccn.org
              • Loge J.H. (2009). Fatigue og depresjon. I Fosså S.D., Loge J.H. og Dahl A.A.; Kreftoverlevere: Gyldendal Akademisk
              • Patarca-Montero R. (2004). Handbook of cancer-related fatigue. Haworth Medical Press
              • Schjølberg T.K. (2004). Fatigue. I Reitan A.M. og Schjølberg T.K.; Kreftsykepleie: Akribe