Javascript er ikke aktivert i din nettleser. Dette er nødvendig for å bruke Oncolex. Kontakt din systemadministrator for å aktivere JavaScript.

Behandling av kronisk myelogen leukemi

Bakgrunn

Førstelinjebehandling i kronisk fase

Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) er førstevalg og behandlingen bør startes straks diagnosen er sikker, selv om pasienten ikke har symptomer. Det er registrert tre TKI; Imatinib (Glivec),  Dasatinib (Sprycel) og Nilotinib (Tasigna) som er godkjente som førstelinjebehandling ved KML.  Den best utprøvede er Imatinib som har revolusjonert behandlingen av KML. Dasatinib og Nilotinib er sammenlignet med Imatinib ved nydiagnostisert KML i kronisk fase. Begge midlene gir raskere og dypere responser enn Imatinib, molekylært og cytogenetisk men har antagelig noe mer langtidsbivirkninger.

Det er to strategier for TKI behandling ved diagnose:

  • Imatinib fra start med raskt skifte ved dårlig respons.
  • Dasatinib eller Nilotinib for å oppnå rask og dyp respons. Bivirkningsprofilene på disse medikamentene er ulik og må veies inn i valget av startegi.

Pasienter med kort forventet overlevelse uavhengig av leukemien, vil kunne oppnå god sykdomskontroll med hydroxyurea.

Dersom det er indikasjon for å starte behandling før diagnosen er bekreftet (leukostase, og/eller svært høye trombocyttverdier), kan man starte med hydroxyurea. Medikamentet kan gis sammen med TKI initialt om det er behov for å senke celletallet raskt.

Ved behandlingsstart er det viktig med rikelig væskeinntak og urinsyresenkende behandling som tumorlyseprofylakse.

Imatinib

Imatinib mesylat er et aminopyrimidin som målrettet og relativt spesifikt hemmer BCR-ABL-tyrosinkinasen ved konkurrerende binding til det ATP (adenosintrifosfat)-bindene "setet" på BCR-ABL.

Imatinib ble i 2002 registrert i EU som førstelinjebehandling ved nydiagnostisert kronisk myelogen leukemi i kronisk, akselerert og blastfase.

Hemming av BCR-ABL, i motsetning til cytostatika og interferon, griper direkte inn i sykdommens patogenese, og er målrettet terapi basert på molekylærbiologisk kunnskap.

Imatinib dreper ikke leukemiske stamceller og utrydder derfor ikke sykdommen i den forstand at alle leukemicellene fjernes. Imatinibbehandling er derfor i de fleste tilfeller livslang behandling.

Imatinibresistens

Anslagsvis 30–40 % av kronisk myelogen leukemi pasientene vil enten ikke tolerere imatinib, ikke ha ønsket effekt (primærresistens) eller miste responsen (sekundær resistens). Disse har behov for alternativ behandling. Den høye andelen av komplett cytogenetisk respons (CCyR) i kronisk fase på imatinibbehandling, har nødvendiggjort mer sensitiv molekylær monitorering med kvantitativ PCR-teknikk for å vurdere grad av respons og fange opp tap av respons tidlig.

Primær resistens

Primær resistens kan ha flere årsaker som amplifisering av BCR-ABL-genet, konstitutiv aktivering av kinaser lengre nede i signalveiene som "SRC-aktivering", tap av p53 eller klonal evolusjon med andre genforandringer.

Sekundær resistens

Ved sekundær resistens vet man i dag at det i mer enn 50 % av tilfellene foreligger punktmutasjoner, som gir aminosyreutskiftninger i eller ved det imatinibbindende "setet" i BCR-ABL-molekylet. Disse kan enten direkte interferere med imatinibbinding eller gi konformasjonsendringer som resulterer i at imatinib ikke lenger kan binde.

Noen resistens mutasjoner kan behandles ved å øke dosen slik at konkurranseforholdet mellom ATP (adenosintrifosfat) og medikamentet endres. Andre vil man ikke kunne overkomme med effekten av doseøkning. Det er også holdepunkter for at enkelte mutanter får en så stor vekstfordel siden imatinib hemmer alle umuterte KML-celler, at imatinibbehandlingen i slike sjeldne tilfeller kan disponere for progresjon av sykdom.

De fleste resistensmutasjonene er tilstede i KML-subkloner allerede ved diagnose, andre selekteres frem under behandlingen. Ikke alle mutasjoner er av klinisk betydning.

Sekundær resistens er sjelden om man starter med imatinib ved diagnose, men hyppigere om pasienten har en såkalt sen kronisk fase når man starter imatinibbehandlingen. Det er derfor antagligvis viktig å starte imatinib behandling tidlig.

Andregenerasjon BCR-ABL-hemmere

Basert på BCR-ABL og imatinibs tredimensjonale struktur har man kunnet konstruere andregenerasjon tyrokinasehemmere (2TKI) som ikke er like følsomme for de kjente resistensmutasjonene for effekt. Tre 2TKI er registrert, dasatinib, nilotinib og bosutinib. De to første er godkjent som førstelinjebehandling, bosutinib så lang først som annenlinjebehandling. Heller ikke disse har effekt ved alle mutasjoner, for eksempel T315I-mutasjonen.

Nye tyrosinkinasehemmere er under utprøvning og ponatinib, en tredjegenerasjons TKI, er nylig registrert og har effekt ved blant annet T3151 ABL mutasjonen.

Allogen stamcelletransplantasjon

Ved bruk av familiedonor kan man regne med at cirka 70 % av de pasientene som transplanteres (myeloablativ/ikke-myeloablativ forbehandling) i første kroniske fase, helbredes. Ved bruk av ubeslektet donor er tallet cirka 50 %. Mortaliteten knyttet til transplantasjon er imidlertid relativt høy på kort sikt og dette er hovedinnvendingen mot å velge metoden som førstelinjebehandling.

Basert på registerdata kan man estimere overlevelsessjanser og transplantasjonsrelatert mortalitet ut fra følgende uavhengige risikofaktorer:

  • sykdomsfase
  • alder
  • donors vevsforlikelighet med pasienten
  • donors kjønn (kvinnelig donor til mannlig pasient er ugunstig)
  • tid fra diagnose

I sjeldne tilfeller ved kronisk myelogen leukemi der det foreligger høy risiko for sykdomsprogresjon og relativ lav risiko ved transplantasjon, kan allogen stamcelletransplantasjon som førstelinjebehandling være aktuelt. Imatinib bør for de aller fleste være førstelinjebehandling ved KML i kronisk fase.

Det anbefales at alle KML-pasienter i utgangspunktet vurderes som potensielle transplantasjonskandidater, og at familiedonorforholdene kartlegges (HLA-typing) raskt dersom primærbehandlingen svikter.

 

 

Prosedyrer i Oncolex kan ikke erstatte faglig veiledning fra kvalifisert veileder. Den som følger prosedyrene har et selvstendig ansvar for at det foreligger nødvendig godkjenning, lisens eller autorisasjon.
Oslo universitetssykehus HF © 2019