Javascript er ikke aktivert i din nettleser. Dette er nødvendig for å bruke Oncolex. Kontakt din systemadministrator for å aktivere JavaScript.

Medikamentell behandling av føflekkreft

Det har skjedd dramatiske endringer i medikamentell behandling av føflekkreft de siste 5 årene.

Adjuvant behandling

Pasienter med tykke melanomer (> 4 mm) som er ulcererte eller med spredning til to eller flere lymfeknuter har stor risiko for residiv og tradisjonelt er under 50 % av pasientene i live etter 10 år. Adjuvant behandling er tilleggsbehandling som gis etter kreftoperasjon for å redusere risikoen for tilbakefall. I Norge har vi per i dag ingen godkjent adjuvant behandling for malignt melanom. I USA har man godkjent Ipilimumab og nivolumab (45) for adjuvant behandling etter reseksjon for stadium II eller IV ved kutane maligne melanomer. Behandlingen med ipilimumab baserer seg på resultater fra European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 18071 studien der man så en betydelig økt overlevelse sammenliknet med placebo (46).

Høsten 2017 publiserte man resultatene fra flere adjuvante studier der man så økt overlevelse og til dels også bedre toleranse sammenliknet med enten placebo eller ipilimumab. Checkmate 238-studien der man sammenliknet nivolumab med ipilimumab begge et års behandling. Nivolumab viste økt overlevelse og bedre toleranse etter 18 måneder (47). COMBI-AD-studien der man sammenliknet dabrafenib + trametinib med placebo og viste også der betydelig økt overlevelse etter 2.8 års oppfølging (48).

Adjuvant behandling med cytostatika har ikke vist noen effekt på overlevelse og er ikke etablert behandling for pasienter med føflekkreft (21). Dersom mulig bør man, inntil adjuvant behandling er godkjent i Norge, inkludere høy-risiko pasienter i kliniske, adjuvante studier dersom mulig.

Immunterapi (Checkpoint inhibitors)

Føflekkreft er en immunogen tumor som er godt egnet for immunterapi (24). Det er påvist tumorspesifikke cytotoksiske T-celler (CTL) i metastaser fra føflekkreft og det er påvist immunrespons mot melanomassosierte antigener i serum. Blokade med antistoffer mot cytotoksisk T-lymfocytt antigen- 4 (CTLA-4), programmed cell death-protein 1 (PD-1) eller dens ligand (PD-L1) potensierer kroppens eget immunforsvar i reaksjonen mot cancer celler, begge går under betegnelsen «checkpoint inhibitors». Behandlingen ble først tatt i bruk mot føflekkreft, men har vist seg meget effektiv mot en rekke kreft former. Immun-relaterte bivirkninger oppstår som en konsekvens av nedsatt selv-toleranse forårsaket av manglende T-celle inhibering. Bivirkningene kan potensielt ramme alle organsystemer, men enkelte predominerer, som hud, GI-traktus, lever og endokrine toksisiteter. Bivirkningene er generelt sett håndterbare, men kan i sjeldne tilfeller være fatale.

CTLA-4 antistoff

Kreftceller produserer antigener som immunsystemet bruker for å identifisere dem. Disse antigenene kjennes igjen av antigenpresenterende celler som presenterer dem for cytotoksiske T-lymfocytter (CTL) i lymfeknuter. Ved hjelp av disse antigenene kan T-lymfocyttene gjenkjenne kreftcellene og ødelegger dem. De antigenpresenterende cellene presenterer sammen med antigenene også et hemmende signal. Dette signalet binder seg til en reseptor, cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen 4 (CTLA-4), og slår av den ødeleggende (cytotoksiske) reaksjonen og dermed overlever kreftcellen. Ipilimumab (Yervoy®) er et humant monoklonalt antistoff mot CTLA4, som slår av denne hemmende mekanismen og lar T-lymfocyttene fungere. Ipilimumab har i studier vist økt overlevelse (15, 16) og cirka 15 % av pasientene blir langtidsoverlevere.

Behandlingen består av 4 kurer som gis med 3 ukers mellomrom. Responsen på ipilimumab kommer sent, ofte etter avsluttet behandling. Det er ikke uvanlig med en forbigående progresjon av sykdommen (pseudoprogresjon) før eventuell respons. Ipilimumab bør derfor vanligvis ikke brukes til pasienter med raskt progredierende sykdom, redusert allmentilstand og/eller stort tumorvolum. Bivirkningene kan være alvorlige med autoimmun kolitt (tarmbetennelse), dermatitt (hudbetennelse), hepatitt (leverbetennelse) og forstyrrelser i hormonregulering i kroppen som de mest vanlige. Det er svært viktig at pasienten rapporterer eventuelle bivirkninger raskt og behandles ved avdelinger som har erfaring med behandling av slike bivirkninger.

PD-1 hemmere

PD-1 (programmed cell death protein 1) er et protein (immunoglobulin) som finnes på overflaten av aktiverte T-lymfocytter. Dersom et annet molekyl som kalles PD-L1 (programmed cell death - ligand 1) eller PD-L2 (programmed cell death - ligand 2) bindes til PD-1, blir T-lymfocytten inaktiv. Dette er en måte kroppen regulerer immunsystemet på for å unngå en overreaksjon. Mange kreftceller har PD-L1 på overflaten og hemmer på denne måten T-lymfocyttene fra å angripe svulsten. PD-1 hemmere blokkerer PD-L1 fra å binde seg til PD-1, slik at T-lymfocyttene får gjøre sin jobb med å ødelegge kreftcellene. Studier viser klart økt effekt og overlevelse i forhold til både ipilimumab og dakarbazine som 1.linjes behandling.

Vi har to godkjente preparater til bruk i Norge i dag; pembrolizumab (Keytruda®) og nivolumab (Opdivo®). Behandlingen gis intravenøst i opp til to år, avhengig av effekt og toleranse. Nivolumab gis som en intravenøs infusjon over cirka 60 minutter hver 2. uke, mens pembrolizumab gis hver 3. uke som en intravenøs infusjon over cirka 30 minutter, begge i inntil 2 år, til komplett respons eller til progresjon. Bivirkningene kan være alvorlige med autoimmun kolitt (tarmbetennelse), pneumonitt (lungebetennelse) og forstyrrelser i hormonregulering i kroppen som de mest vanlige, men toleransen er relativt god uten alvorlige bivirkninger. Ved plagsomme eller alvorlige bivirkninger gjøres ikke dosereduksjon. Det anbefales å utsette kur til bivirkningene er under kontroll.

Signalhemmere (Targeted therapy)

Oppdagelsen av mutasjon i genet som koder for BRAF V600E/K mutasjon i mange melanomer gir en mulighet for ”targeted therapy” (36). BRAF mutasjon kan påvises i melanomceller hos ca 50 % av pasientene med føflekkreft i hud og hos cirka 10 % av pasientene med føflekkreft i slimhinner. BRAF inhibitorer (Zelboraf® og Tafinlar®) virker på melanomceller hos cirka 50 % av pasientene som har denne mutasjonen i tumor (37). BRAF-hemmere har også effekt på hjernemetastaser. MEK, en nøkkel proteinkinase i RAS/RAF/MEK/ERK, blir aktivert i mange tumortyper, deriblandt melanom og spesielt de med BRAF og NRAS mutasjoner. Grunnet utvikling av resistens hos pasienter som bruker BRAF-hemmere alene er kombinasjonen med BRAF- og MEK-hemmere nå etablert praksis hos pasienter med påvisbar BRAF-mutasjon. MEK-hemmere (Mekinist® og Cotellic®) er godkjente preparater i Norge til bruk sammen med BRAF- hemmere. Behandlingen er i tablett form og BRAF- hemmere gis morgen og kveld, MEK-hemmere kun en gang per dag. Startdoser er: Tafinlar® (dabrafenib) 150 mg morgen og kveld + Mekinist® (trametinib) 2 mg om morgenen, eller man kan bruke Zelboraf® (vemurafenib) 960 mg morgen og kveld + Cotellic® (cobimetinib) 60 mg om morgenen. Både og gis som tabletter 2 ganger daglig. En eventuell behandlingseffekt er vanligvis raskt innsettende og med betydelig skrumping av tumor og bedring av symptomer. Varigheten av respons er imidlertid ikke sjelden relativt kortvarig (6-8 måneder) (38). Etter en pause i behandlingen kan noen pasienter få ny effekt av BRAF- og MEK-hemmer ved rebehandling. De vanligste bivirkningene er feber, diaré, tørr hud, kløe, utslett, alopeci, fotosensitivitet (som kan være svært uttalt), trøtthet, ledd- og muskelsmerter og utvikling av keratoakantom og plateepitelkarsinom. Tafinlar® har noe mindre fotosensitivitet og hudsymptomer enn Zelboraf®, men gir ofte febrilia og hyperkeratose. Det kan i noen tilfelle være aktuelt å seponere behandlingen på grunn av bivirkninger. Dette dersom symptomatisk behandling, dosereduksjon eller en behandlingspause ikke hjelper. Dosereduksjon mer enn 50 % anbefales ikke.

Cytostatika

Føflekkreft er relativt lite påvirkelig av nåværende cytostatika (20). Det er ikke vist i noen studier at cytostatika kan gi forlenget overlevelse. De fleste objektive remisjoner varer vanligvis kun opp til 5-6 måneder. Noen pasienter (3-5 %) kan imidlertid respondere meget godt med langvarige remisjoner.

Dakarbazin ble først brukt mot føflekkreft i 1975 og var i nærmere 40 år ansett som den mest effektive behandlingen for føflekkreft. Dakarbazin (DTIC) er i dag fortsatt det mest brukte cytostatikum ved disseminert sykdom og gir objektive remisjoner hos 10-20 % av pasientene (22). DTIC gis intravenøst en gang hver 3. uke. Behandlingen gir relativt lite bivirkninger. Dersom det ikke oppnås effekt etter 3 kurer bør behandlingen avbrytes. Hos pasienter med hjernemetastaser kan Temodal® vurderes i stedet for DTIC, da dette sannsynligvis penetrerer blod-hjernebarrieren bedre (14). Temodal® tas som tabletter en gang daglig i 5 dager hver 4. uke. Effekten er som ved DTIC (23).

Ved manglende effekt av DTIC eller Temodal® kan eventuelt andre cytostatika vurderes dersom kun cytostatika er aktuelt. Carboplatin® /Docetaxel® kan gis intravenøst hver 3. uke, men gir mer bivirkninger og ikke bedre effekt enn DTIC. Vinblastin gis intravenøst en gang pr. uke og cirka 7-10 % av pasientene har effekt av behandlingen. Det samme gjelder Docetaxel® (intravenøst ukentlig) og Lomustin® (CCNU) som tas som tabletter en gang hver 6. uke.

Ved inoperable lokale residiv i slimhinner og/eller systemisk sykdom i slimhinner er det aktuelt å forsøke medikamentell behandling. Regimene er de samme som for føflekkreft i hud.

Prosedyrer i Oncolex kan ikke erstatte faglig veiledning fra kvalifisert veileder. Den som følger prosedyrene har et selvstendig ansvar for at det foreligger nødvendig godkjenning, lisens eller autorisasjon.
Oslo universitetssykehus HF © 2018