Javascript er ikke aktivert i din nettleser. Dette er nødvendig for å bruke Oncolex. Kontakt din systemadministrator for å aktivere JavaScript.

Behandling av metastatisk/avansert brystkreft

Behandlingsplan

Hormonbehandling

Behandlingsplanen er avhengig av den tidligere gjennomgåtte adjuvante behandling, residivtidspunkt og menopausal status.

Hvis menopausal status er usikkert måles FSH og LH. Hvis østrogen-nivået anses å ha falt i god tid før metastaser oppstod bør det legges til behandling som for første linje ved postmenopausal status.

Behandling av pre- og perimenopausale

1. linje behandling

  • LHRH analog (for eksempel goserelin (Zoladex®) 3.6 mg s.c. hver 4. uke). Hvis man observerer effekt skal LHRH-analog vurderes erstattet med ovarialbestråling eller oophorectomi.
  • Hvis østrogennivået anses å ha falt i god tid før metastaser oppstod bør det legges til behandling som for første linje ved postmenopausal status.

2. linje behandling og videre som for postmenopausale (fra 1. linje)

Behandling av postmenopausale

Da det foreligger få resultater som taler for at en spesiell behandlingssekvens (i behandlingslinjene) av endokrin behandling ved metastaser gir best resultat, er det valgt å foreslå behandlingsvalg innen linjene, hvor valget av behandling innenfor disse bør tas av behandlende lege, sett i lys av sykdomsstadium, forventet effekt og bivirkningsnivå.

Oversikt over anbefalt endokrin behandling ved metastaser

Det er anført flere anbefalte behandlingsvalg i behandlingslinjene, da det ikke foreligger
sikre data som tilsier at en spesiell behandlingsrekkefølge bør følges. I noen tilfeller kan
det være aktuelt å starte behandling i tråd med behandlingslinje 2+3 nedenfor. 

Medikament Spesifikasjon Kommentar
Behandlingslinje 1 Aromatasehemmer (AI) Ikke aktuell ved kort sykdomsfritt intervall etter adjuvant AI. Effekten av fulvestrant oppfattes sammenlignbar med AI. Tamoxifen er et sekundært alternativ, men oppfattes å ha noe mindre effekt sammenlignet med AI

Fulvestrant (500mg/dose)

Ikke førstevalg ved kort sykdomsfritt intervall etter adjuvant tamoxifen
Behandlingslinje 2 + 3 Eksemestan + everolimus Dersom tidligere progresjon på letrozol/anastrozol Behandlingsvalg i 2. og 3. linje kan være avhengig av individuell vurdering av hva som vil være til nytte for den enkelte pasient (inkludert sykdomsstadium, forventet effekt og bivirkningsnivå) *Steroidal AI kan benyttes etter progresjon på nonsteroidal AI (eller motsatt)
Tamoxifen + everolimus Dersom tidligere progresjon på AI og eksemestan ikke er aktuelt behandlingsvalg
Aromatasehemmer* Dersom tidligere ikke benyttet eller kun en type AI er benyttet tidligere og everolimus ikke er ønsket behandling
Fulvestrant (eller tamoxifen) Dersom tidligere ikke benyttet
Behandlingslinje 4 og videre Et av de behandlingsvalg som ikke er benyttet tidligere
Megestrol Acetat
Østrogenbehandling   Hvis aktuelt, bør slik behandling styres av onkolog med spesialkompetanse i endokrin terapi

Spesielle forhold for HER2 positive

Det er holdepunkter for kortvarig/beskjeden effekt av endokrin behandling hos HER2 positive. Men så lenge sykdomsutviklingen tillater å avvente en endokrin respons, bør likevel endokrin behandling forsøkes. Studier viser effekt på progresjonsfri overlevelse ved å kombinere endokrin behandling med HER2 rettet behandling, sammenlignet med kun endokrin behandling (HR henholdsvis 0.63 og 0.71). Studiene mangler en arm med bare HER2 rettet behandling alene, noe som gir en viss usikkerhet i hva en oppnår med kombinasjonsbehandling. I tillegg har vi ikke data som sier noe om sekvensiell behandling versus kombinasjonsbehandling. Resultatene fra studien kan likevel understøtte bruk av HER2-rettet behandling i kombinasjon med endokrin behandling. Dette oppfattes som en behandlingsopsjon.

Cytostatikabehandling

Kardiotoksisitet og antracyklinbehandling

Det anbefales årvåkenhet for hjertetoksisitet ved lengre tids bruk av antracyclin, og å ha lav terskel for å benytte MUGA/Ekkokardiografi i behandlingsoppfølgning. 900 mg/m² epirubicin (550 mg/m² doxorubicin) må oppfattes som en maksimal grense, og den reelle faregrense kan avhenge av blant annet alder og predisposisjon for hjertesykdom.

Behandlingsanbefalinger

Anbefalingene deles opp i henhold til om sykdommen er HER2 negativ eller positiv.

HER2 negative pasienter  

1. linje behandling

Ved følgende scenarier er det aktuelt med antracyclinholdige regimer:

  • Pasienten har ikke fått adjuvant kjemoterapi.
  • Pasienten har fått adjuvant kjemoterapi som ikke inneholdt antracykliner (eksempelvis CMF). 
  • Det er gått ≥ 24 mnd etter avsluttet adjuvant/neoadjuvant behandling som inneholder antracykliner (for eksempel FEC, epirubicin).

Norsk Bryst Cancer Gruppe (NBCG) har angitt disse antracyklinholdige regimer som aktuelle:

  • FEC
  • FAC 
  • Epirubicin monoterapi 
  • Lavdose Adriamycin®
  • Pegylert liposomalt doxorubicin (PLD). PLD har vist sammenlignbar effekt med doxorubicin i behandling av metastatisk brystkreft, men med en redusert risiko for hjertetoksisitet (O’Brien et al. Annals of Oncology 15: 440-449, 2004). Det foreligger data som viser at PLD kan benyttes med tilfredsstillende sikkerhet ut over den dosebegrensingen som i dag benyttes på antracycliner (Safra et al. Annals of Oncology. 11: 1029-1033, 2000). PLD kan ha spesiell nytte der hvor det er viktig å ta hensyn til hjertetoksisitet på grunn av alder, predisposisjon for hjertesykdom, ved høye kumulative doser og ved HER2 positiv sykdom.

Pasienter som har fått antracyklinnholdig adjuvant/neoadjuvant behandling < 24 måneder tidligere anbefales bruk av taxaner.

NBCG har angitt følgende taxanregimer som aktuelle, hvor valget kan være avhengig av funksjonstilstand, toksisitet, alder eller andre faktorer:

  • Docetaxel monoterapi 100 mg/m² hver 3 uke har gjennom to fase III studier dokumentert bedret TTP enn annen 2. linjes kjemoterapi. 
  • Paklitaxel 80 – 90 mg/m² ukentlig. Ukentlig paklitaxel i doser på 80 – 100 mg/m² har i flere fase II studier viste høye responsrater, men type 1 evidens finnes ikke. En norsk fase II studie med ukedose paklitaxel i 1.linje har vist responsrate på 39.4% og clinical benefit på 66.7%.
  • Docetaxel 75 mg/m² hver 3. uke + capecitabine 1000 mg/m² x 2 dag 1 – 14 hver 21. dag: Kombinasjonen docetaxel/capecitabine er vist å være bedre enn docetaxel alene i én fase III studie bl.a. ved å gi øket overlevelse . I studien gav man docetaxel 75 mg/ m² hver 3. uke + capecitabine 1250 mg/m² x 2 dag 1 – 14 hver 21. dag. Mange måtte redusere capecitabine-dosen til 1000 mg/m² på grunn av bivirkninger, og det anbefales å benytte denne doseringen som utgangspunkt. NBCGs erfaring er at dette behandlingsregime er mer toksisk enn monoterapi. Kombinasjonen er heller ikke sammenlignet med samme medikamenter i sekvens.
  • Docetaxel 35 mg/m² ukentlig (6 av 8 uker). Ukentlig docetaxel har vist responsrater mellom 30 og 40% i flere fase II studier. Type 1 evidens finnes ikke. Oppfattes ikke å gi vesentlige bivirkningsfordeler sammenlignet med docetaxel hver 3. uke.
  • Albuminbundet paclitaxel. Det foreligger studier som har vist likeverdig eller bedre effekt ved bruk av albuminbundet paclitaxel (Abraxane) enn docetaxel . 

2. linje behandling

Hvis man har benyttet antracyklinholdig regime som 1 linje:

  • Docetaxel 100 mg/m² hver 3. uke (se 1. linje behandling)
  • Paklitaxel 80 – 90 mg/m² ukentlig  (se 1. linje behandling)
  • Docetaxel 75 mg/m² hver 3. uke + capecitabine 1000 mg/m² x 2 dag 1 – 14 hver 21. dag
  • Docetaxel 35 mg/m² ukentlig (6 av 8 uker)
  • Albuminbundet paclitaxel (se 1. linje behandling)  

Hvis taxaner ble benyttet som 1. linje, men ikke i kombinasjon med capecetabin:

  • Capecitabine 1000-1250 mg/m² x 2 dag 1 – 14 hver 21. dag. Capecitabine har i flere fase II studier og en norsk forskrivningsstudie vist responsrater på 20 – 30% etter antracykliner og taxaner.
  • Vinorelbine 25 – 30 mg/m² ukentlig eller 30 – 35 mg/m² dag 1 og dag 8 hver 3. uke.  Dokumentasjonen for vinorelbine etter antracykliner og taxaner er ikke så god som for capecitabine, men regimet benyttes regelmessig ved flere institusjoner i Norge, med observasjon av responser og liten grad av toksisitet.
  • Eribulin 1.23 mg/m² dag 1 og dag 8 (21 dagers syklus).

Hvis docetaxel/capecitabine ble benyttet i 1. linje:

  • Vinorelbine 25 – 30 mg/m² ukentlig, eller 30 – 35 mg/m² dag 1 og dag 8 hver 3. uke, eller peroral vinorelbine (60 mg/m² ukentlig de første 3 uker, før økning til 80 mg/m² ukentlig).
  • Eribulin 1.23 mg/m² dag 1 og dag 8 (21 dagers syklus).

3. linje behandling

Indikasjon bør vurderes nøye. Avhengig av hva som ble benyttet i 2. linje kan et av følgende være aktuelt:

  • Capecitabine 1000-1250 mg/m² x 2 dag 1 – 14 hver 21. dag
  • Vinorelbine 25 – 30 mg/m² ukentlig, eller 30 – 35 mg/m² dag 1 og dag 8 hver 3. uke, eller peroral vinorelbine (60 mg/m² ukentlig de første 3 uker, før økning til 80 mg/m² ukentlig)
  • Eribulin 1.23 mg/m² dag 1 og dag 8 (21 dagers syklus)
  • Gemcitabine 1000 mg/ m²  i.v. dag 1, 8 og 15. 28 dagers syklus

Det finnes en rekke andre regimer i litteraturen som NBCG ikke har tatt stilling til, men de angitte regimer er ansett som veletablerte og tar hensyn til det viktigste elementet i palliativ kjemoterapi: Å lindre gjennom å hindre sykdomsprogresjon med samtidig lav toksisitet.

Nye resultater taler for at Halaven® (eribulin mesylat) bør sidestilles med capecitabine som behandlingsvalg etter gjennomgått behandling med antracyclin og taxan. 

For trippel negative er det internasjonalt økende bruk av cisplatin/carboplatin-holdige regimer. Det er også økende rapportering om relativt gode responsdata på kombinasjonen carboplatin og gemcitabine etter bruk av antracyclin/taxan. Responsrater på rundt 33% er rapportert. NBCG anser dette å være en behandlingsopsjon ved trippel negativ mammacancer.

HER2-positive pasienter

Selv om det er vist meget gode responser ved å kombinere kjemoterapi med trastuzumab i første linje, har likevel antracyklinholdig regimer (uten trastuzumab) vært førstevalget i de fleste tilfeller. Det viktigste argumentet for å starte med et antracyklinholdig regime har vært risiko for cardiotoksisitet og fallende LVEF på grunn av den lange halveringstiden til trastuzumab og muligheter for økt hjertetoksisitet ved synergi med antracyklin dersom antracyklin gis etter progresjon på trastuzumab-holdig regime. Men da pegylert liposomalt doxorubicin reduserer risiko for cardiotoksisitet i denne sammenheng, vil det være grunnlag for å kunne introdusere antracykliner, primært i form av liposomalt antracyclin, etter at annen kjemoterapi i kombinasjon med HER2-rettet behandling er benyttet og ikke lenger gir effekt. Samtidig vil flere pasienter etter progresjon på trastuzumab få lapatinib i kombinasjon med kjemoterapi (2. eller. 3 linje) som gjør at trastuzumab vil vaskes ut før antracyclin administreres.

1. linje behandling:

Hvis tumor er HER2 positiv, bør trastuzumab enten kombineres med taxan eller alternativt med vinorelbine. Nylig ble HERNATA studien publisert (randomisert fase 3 studie), som viste at tid til progresjon er identisk for trastuzumab i kombinasjon med vinorelbine som i kombinasjon med docetaxel. Effekten av vinorelbine i kombinasjon med trastuzumab understøttes også av fase 2 studier.

Det anbefales et av følgende regimer hos HER2 positive:

  • Paklitaxel + trastuzumab  
  • Docetaxel+ trastuzumab
  • Vinorelbine 30-35 mg/m² dag 1+dag 8/hver 3. uke + trastuzumab
  • Docetaxel (75 mg/m²) + trastuzumab + pertuzumab (420 mg etter loading dose) hver 3.uke. (CLEOPATRA studien, som randomiserte HER2 positive pasienter mellom docetaxel + trastuzumab +/- pertuzumab  i 1. linje, viste betydelig bedring i progresjonsfri overlevelse  i pertuzumab armen. Pertuzumab er nå godkjent i Norge, men er ikke vurdert helseøkonomisk. Kombinasjonen av docetaxel, trastuzumab og pertuzumab oppfattes å være en behandlingsopsjon i 1. linjes behandling)

Hvis allmenntilstand, alder, forventet tolerabilitet eller pasientpreferanse ikke taler for bruk av taxan eller vinorelbine, kan trastuzumab monoterapi vurderes.

2. linje/3. linje behandling

Bruk av trastuzumab i kombinasjon med annen type kjemoterapi i 2. linje, etter progresjon på 1. linjes behandling (trastuzumab i kombinasjon med første linjes kjemoterapi) gir mulighet for klinisk nytteeffekt. En studie har vist effekt av å fortsette bruk av trastuzumab i kombinasjon med capecitabine, sammenlignet med capecitabine som monoterapi, - etter progresjon på trastuzumab sammen med annen type kjemoterapi .  
  
Den kombinerte HER2/HER1 hemmeren lapatinib har i kombinasjon med capecitabine vist dobling av progresjonsfri overlevelse (4 måneder) sammenlignet med capecitabine alene hos pasienter som tidligere har benyttet antracyclin, taxan og trastuzumab. I tillegg har lapatinib vist effekt i monoterapistudier etter tidligere trastuzumab. Det er også vist effekter hos pasienter med hjernemetastaser. NBCG mener effekten av lapatinib er tilstrekkelig dokumentert for å anbefale bruk av dette i kombinasjon med capecitabine.

Følgende behandlingsvalg foreligger ved 2. og eventuelt 3. linjes behandling:

  • Trastuzumab i kombinasjon med det cytostatikum som ikke ble benyttet i første linje (konferer 1. linjes behandling).
  • Lapatinib (1250 mg po x 1 daglig) i kombinasjon med capecitabine (1000 mg/m² po x 2 daglig i 14 av 21 dagers syklus). Det må søkes på paragraf 3a for å få dekket kostnadene ved lapatinib.
  • Trastuzumab i kombinasjon med capecitabine (1000 mg/m² x 2 dag 1 – 14 hver 21. dag).
  • Trastuzumab i kombinasjon med lapatinib

4. (eventuelt 3.) linje behandling

Følgende behandlingsvalg foreligger ved 4. eventuelt 3. linjes behandling:

  • Pegylert liposomalt doxorubicin . Dosering: 40 mg/m2 i.v. hver 28. dag.

Pegylert liposomalt doxorubicin (PLD) har vist sammenlignbar effekt med doxorubicin i behandling av metastatisk brystkreft, men med en redusert risiko for hjertetoksisitet (O’Brien et al. Annals of Oncology 15: 440-449, 2004). Videre foreligger data som viser at PLD kan benyttes med tilfredsstillende sikkerhet ut over den dosebegrensingen som i dag benyttes på antracycliner (Safra et al. Annals of Oncology. 11: 1029-1033, 2000).

NBCG mener at PLD kan ha spesiell nytte der hvor det er viktig å ta hensyn til hjertetoksisitet på grunn av alder, predisposisjon for hjertesykdom, ved høye kumulative doser og ved HER2 positiv sykdom.

Bisfosfonater eller denosumab

Hvis det foreligger osteolytiske metastaser, med eller uten ledsagende smerter, vil behandling med bisfosfonater eller denosumab være en aktuell tilleggsbehandling til endokrin behandling eller behandling med cytostatika.

Denosumab (subcutan administrasjon) har vist seg å gi mindre skjelettrelaterte hendelser enn zoledronsyre .  

En slik behandling har ingen innflytelse på levetiden, men man oppnår å redusere omfanget av komplikasjoner fra skjelett (patologiske frakturer, kirurgi for truende frakturer, nødvendig strålebehandling, kompresjon av medulla spinalis og hyperkalsemi). Når behandlingen av bisfosfonater eller denosumab initieres, vil være avhengig av hvilket sykdomsscenario som foreligger.

Behandlingsanbefalinger
Hormonreseptor negativ sykdom Hormonreseptor positiv sykdom
Pasienter som starter kjemoterapi på grunn av metastatisk sykdom og som har både parenchymmetastaser og skjelettmetastaser bør observeres med hensyn på respons i 2–3 måneder før man tar stilling til om pasienten i tillegg skal ha bisfosfonat eller denosumab. Dette gjelder spesielt ved 1. linje kjemoterapi. Ved god repons (CR/PR) er det rimelig å avvente behandling med bisfosfonater. Pasienter med antatt endokrin følsom sykdom i skjelettet bør avvente effekt av denne behandlingen (3–4 måneder) før behandling med bisfosfonat eller denosumab vurderes.
Pasienter som har progredierende osteolytiske metastaser, men ikke parenchymmetastaser og hvor kjemoterapi er indisert, skal anbefales tillegg av bisfosfonat eller denosumab i 12–24 måneder eller til 1. hendelse i skjelettet. Man legger her ikke inn en observasjonsperiode da det er vanskelig å vurdere respons i skjelettet. Ved første gangs påvisning av ostelytisk metastase som anses lett å observere, vil det være grunnlag for å avvente bruk av bisfosfonater eller denosumab, hvis ikke symptomene tilsier noe annet. Hvis pasienten er betydelig smerteplaget på tidspunktet for oppstart av endokrin behandling og smertene lar seg dårlig kontrollere med tradisjonelle analgetika, bør også bisfosfonat eller denosumab vurderes brukt umiddelbart. Behandlingen fortsetter i 12–24 måneder eller til 1. hendelse i skjelettet.
Ved 2. linje kjemoterapi, hvor forventningen om respons er mindre og responsvarigheten vanligvis er kortere, kan denne observasjonstiden forkortes eller sløyfes. Ved manglende respons på endokrin behandling gjøres de samme vurderinger som beskrevet under hormonreseptor negativ sykdom.
Hvis pasienten er betydelig smerteplaget på tidspunktet for oppstart av kjemoterapi og smertene lar seg dårlig kontrollere med tradisjonelle analgetika, bør også bisfosfonat eller denosumab vurderes brukt umiddelbart.  
Behandlingen fortsetter i 12–24 måneder eller til 1. hendelse i skjelettet.  

Det er rapportert økt frekvens av komplikasjoner fra kjeven inkludert osteonekrose og infeksjoner etter bruk av intravenøs bisfosfonatbehandling (2). Det samme gjelder denosumab. Det er anbefalt å avdekke behov for tannlegeundersøkelse og - behandling før bisfosfonater eller denosumab oppstartes, da tanntrekking og infeksjoner gir risiko for osteonekrose og osteomyelitt. Invasiv tannbehandling bør om mulig unngås hos pasienter under behandling med bisfosfonater eller denosumab. Tannkirurgi kan forverre tilstanden hos pasienter som utvikler osteonekrose i kjeven under behandling med bisfosfonater eller denosumab.

 

Det henvises til felleskatalogen for retningslinjer for bruk av og forholdsregler ved det enkelte preparat.

Prosedyrer i Oncolex kan ikke erstatte faglig veiledning fra kvalifisert veileder. Den som følger prosedyrene har et selvstendig ansvar for at det foreligger nødvendig godkjenning, lisens eller autorisasjon.
Oslo universitetssykehus HF © 2019