Javascript er ikke aktivert i din nettleser. Dette er nødvendig for å bruke Oncolex. Kontakt din systemadministrator for å aktivere JavaScript.

Histologi ved brystkreft

Proliferative forandringer i brystet

Premaligne tilstander kjennetegnes ved at det er histologisk tegn på unormal proliferativ aktivitet enten i gangsystemet (duktalt) eller i de terminale kjertelendestykker (lobulært), men at det ikke er tegn til at epitelceller har brutt gjennom basalmembranen. Hvis et gjennombrudd av basalmembranen identifiseres sikkert og utenfor lobulært stroma, foreligger det et infiltrerende karsinom, og behandlingen skal være deretter.

Normalt har kjertelen to cellelag.Tre eller flere cellelag er uttrykk for en unormal proliferativ aktivitet. Avhengig av proliferasjonsgrad, vevsarkitektur og cellenes atypi  kan en skille ut følgende premaligne tilstander:

  • Lobulær og duktal epitelhyperplasi uten atypi
  • Lobulær og duktal epitelhyperplasi med atypi (ALH og ADH)
  • Lobulært carcinoma in situ (LCIS)
  • Duktalt carcinoma in situ (DCIS) grad 1-3 (van Nuys gradering) (2)

Det er en glidende overgang mellom de forskjellige typer og grader, noe som gjør at en må regne med interobservatørvariasjon i de histologiske diagnoser.

Sylindercellelesjoner og Flat epitelial atypi (FEA)

Interessen for disse entitetene har økt fordi de ses hyppigere i screeningprøver.  Lesjoner med sylinderepitelkledning i terminale ductolobulære enheter kan deles inn i 3 entiteter:

  • sylindercelleforandringer (columnar cell change)
  • sylindercellehyperplasi (columnar cell hyperplasia) 
  • flat epitelial atypi   

Sylindercelleforandringer og sylindercellehyperplasi (Columnar cell change  (CCC) og columnar cell hyperplasia  (CCH))

Lesjoner med forstørrede ductolobulære enheter kledt med sylinderepitel uten atypi med henholdsvis 1-2  lag sylinderepitel  (CCC) eller > 2 cellelag  (CCH). (Disse entitetene beskrives med ulike navn i litteraturen som for eksempel columnar metaplasia og blunt duct adenosis).

Flat epitelial atypi (FEA)

Lesjoner med forstørrede terminale ductolobulære enheter med ett eller flere lag kubisk eller sylindrisk epitel som viser lavgradig cytologisk atypi. (Denne entiteten blir i litteraturen også kalt clinging carcinoma (monomorphic type), atypical columnar cell lesion, columnar cell change with atypia, columnar cell hyperplasia with atypia).

Det foreligger svært lav risiko for residiv eller progresjon til kreft når disse opptrer som isolerte lesjoner, men siden FEA oftest ses sammen med andre lesjoner er det vanskelig å si noe om prognose, men WHO working group (2011) mener at FEA utgjør lavere risiko for kreft enn ADH og ALH.

Ved funn av FEA i nålebiopsi bør men skjære dypere snitt for å lete etter assosierte lesjoner. Behovet for å rutinemessig fjerne lesjoner med FEA er usikkert. WHO Working Group 2011 anbefaler at man vurderer hvert enkelt tilfelle og eventuelt tar en merkebiopsi for å utelukke mer avansert lesjon.

Lobulært carcinoma in situ (LCIS)

LCIS er kjennetegnet ved at de terminale kjertelstykkene er overfylt av epitelceller som ikke infiltrerer gjennom basalmembranen. De prolifererende cellene er oftest immunhistokjemisk negative for markøren E-cadherin. Basert på morfologisk utseende deles LCIS inn i klassisk, pleomorf, og florid type med comedonekrose.

a) Klassisk LCIS har lavgradige kjerner og oppdages praktisk talt alltid tilfeldig i et mammaresektat eller en biopsi gjort for lesjon som er av en annen histologisk type. Den absolutte risiko for utvikling av infiltrerende karsinom ved LCIS er cirka 10 % etter 10 år, 20 % etter 20 år, og ved livstidsobservasjon henimot 30 %. Infiltrerende karsinom hos pasienter med påvist LCIS vil oftest være av duktal type. Risikoen for utvikling av infiltrerende karsinom er like stor i det kontralaterale som i det biopserte brystet. Ensidig ablatio reduserer derfor kun risikoen til det halve.

Dersom det ikke foreligger en særlig tung slektshistorie er det enighet om at adekvat oppfølging etter påvist klassisk LCIS er kontrollopplegg med årlig røntgen mammografi.

b) Ved pleomorf LCIS viser cellene uttalt kjerneatypi, og tilstanden er til forveksling lik høygradig DCIS morfologisk. E-cadherin er imidlertid negativ. Fordi erkjennelsen av tilstanden er relativt ny, vet vi ikke sikkert den assosierte risiko for invasiv brystkreft. Man regner imidlertid med at risikoen er høyere enn for klassisk LCIS og sannsynligvis like stor som for DCIS. Behandlingen bør derfor tilpasses dette.

c) Florid LCIS med comedonekrose har lavgradige kjerner, men danner tettliggende, meget utvidede kjertelendestykker, ofte med sentral nekrose og kalk. Det er ikke uvanlig at denne tilstanden detekteres ved mammografi. Morfologisk ligner den lavgradig DCIS. Anbefales behandlet som DCIS. (Ad behandling: det henvises også til  WHO klassifikasjon der utgangspunktet er behandling av b og c som for DCIS (for eksempel render 2 mm), men at det utvises en forsiktighet/overveielse ved mer aggressiv terapi, for eksempel ablatio).

Duktalt carcinoma in situ (DCIS)

DCIS, også betegnet intraduktalt karsinom, må ikke forveksles med invasivt karsinom av duktal type. Ved DCIS er melkegangene fylt med carcinomceller og det er ikke infiltrasjon gjennom basalmembranen som omgir gangen. Cellene er oftest immunhistokjemisk positive for E-cadherin.

Tidligere var DCIS en sjelden tilstand og utgjorde kun mellom 1,4 og 5,3 % av alle nydiagnostiserte brystkrefttilfeller. Etter hvert som mammografi er blitt mer utbredt, påvises mistanke om slike forandringer hyppigere (mellom 5–10 %). I områder med etablert mammografiscreening utgjør DCIS 25–30 % av de nye brystkrefttilfeller i første screeningrunde. I senere screeningrunder vil andelen være 10–20 %.

Lobulært carcinoma in situ (LCIS).
Klikk for større bilde.
Duktalt carcinoma in situ (DCIS).
Klikk for større bilde.

 

Hovedproblemet med DCIS er at risikoen for lokalt residiv i brystet etter reseksjon alene er betydelig større enn ved andre premaligne lesjoner i brystkjertelvevet. 

Risiko for residiv avhenger av flere faktorer, og er større for:

  • palpable enn for ikke-palpable DCIS svulster (3)
  • DCIS grad 3 enn for DCIS grad 1 og 2 (3,4)
  • diffust utbredt enn for mikrofokale
  • yngre kvinner (5)

Det er vist at residivfaren øker med størrelse, men det kan være vanskelig å få gode data på størrelse og residivfrekvens, på grunn av vanskelig målbarhet av lesjonen, ofte flere etterfølgende inngrep og heterogenisitet i klassifikasjon og behandling.

De fleste residiv kommer lokalt i nær tilslutning til det primære arret. Det er i litteraturen bred enighet om at frie reseksjonkanter er viktig for å hindre residiv, men antall mm på reseksjonsmarginene diskuteres. NBCG har valgt å anbefale minst 2 mm mikroskopisk avstand fra DCIS til nærmeste reseksjonskant mot omgivende mammavev for å ta høyde for histopatologisk usikkerhet i vurderingen av frie reseksjonskanter. Så kort avstand i definisjonen av fri reseksjonsrand forutsetter nøye histologisk undersøkelse.

Invasive karsinomer

Ablatiopreparat med tumor. Klikk for større bilde.

70–80 % av brystkjertelens invasive karsinomer er histologisk av infiltrerende duktal type. 10–20 % er av infiltrerende lobulær type, mens ulike andre typer utgjør resten. Noen av disse har bedre prognose enn gjennomsnittet, for eksempel tubulært karsinom, medullært karsinom, mucinøst karsinom og adenoid cystisk karsinom. Andre typer (uten spesielt god prognose) er papillært, sekretorisk og apokrint karsinom. Pagets sykdom i papillen er nesten alltid forbundet med et underliggende duktalt karsinom.

Patologgruppen i NBCG har distribuert veldefinerte kriterier for histologisk gradering av mammakarsinomer til alle landets patologilaboratorier. Alle invasive karsinomer skal graderes etter de samme kriteriene. DCIS graderes etter Van Nuys graderingen. I tillegg skal det utføres Her2 undersøkelse (ved hjelp av immunhistokjemi og/eller FISH/CISH/SISH) og immunhistokjemisk bestemmelse av Ki67 (som kvantiteres etter definerte retningslinjer). IHC kit’ene er standardisert til histologisk materiale, men kan også brukes på innstøpt celleblokk fra cytologisk materiale.

Infiltrerende duktalt karsinom grad I. Klikk for større bilde. Infiltrerende duktalt karsinom grad III. Klikk for større bilde.

Infiltrerende lobulært karsinom.
Klikk for større bilde.
Infiltrerende mucinøst karsinom.
Klikk for større bilde.

 

Den patologisk-anatomiske undersøkelsen bør inneholde informasjon om:

  • tumors lokalisasjon (eventuelt multifokalitet)
  • tumors største mål (i millimeter) eventuelt tumorområdets utbredelse ved diffus vekst (typisk lobulære karsinomer). Det bør angis om det foreligger et eller flere tumorfoci.   
  • histologisk type
  • histologisk gradering
  • utbredelse, lokalisasjon og grad av DCIS i et invasivt karsinom
  • tumors relasjon til reseksjonskanter (angitt i mm), eventuelt til hud og til brystvegg
  • antall lymfeknuter med metastaser og totalt antall undersøkte lymfeknuter
  • størrelse på den største påviste lymfeknutemetastase
  • perinodal tumorinfiltrasjon, inkludert beskrivelse av om den er makroskopisk eller kun mikroskopisk, og beskrivelse av eventuell øyer av tumorceller i fettvev
  • hormonreseptoranalyse basert på immunhistokjemi eller - cytologi
  • Her2 status
  • Ki67 status

 
 
 

Immunhistokjemi. Negativ ER. Klikk for større bilde.

 

 

 

 
 
 

Immunhistokjemi. Positiv ER. Klikk for større bilde.

 

 

 

 

 

Her2 immunhistokjemi. Score 1+ Negativ. Svak  brunfarge rundt cellene. Klikk for større bilde. Her2 immunhistokjemi. Score 2+Non-konklusiv. Ikke membran-farging rundt alle celler. Klikk for større bilde. Her2 immunhistokjemi. Score 3+ Positiv. Sterk brunfarge rundt hver celle. Klikk for større bilde.

Det gjøres immunhistokjemi for å avgjøre Her2-amplifikasjon i tumor. Resultatet graderes fra 0–3+, hvor 0 og 1+ er klart negativ og 3 er klinisk positiv. Ved score 2+ gjøres i tillegg en FISH-test for å fastslå Her2-amplifikasjon.

   
Negativ FISH. Positiv FISH.

FISH-test for å bestemme Her2-amplifikasjon. Overvekt av røde prikker (bilde til høyre) tilsier Her2-amplifikasjon i tumor (positiv FISH). Likevekt mellom røde og grønne prikker (bilde til venstre) tilsier ingen Her2-amplifikasjon (negativ FISH).

For øvrig finnes det andre tumormarkører (onkogener, proliferasjonsmarkører, ploiditets-vurdering) som kan undersøkes både på cytologisk og histologisk materiale fra svulstene og disse kan nok gi en viss tilleggsinformasjon for enkelte pasientgrupper. Noen generell konsensus for etablering av disse analyser i vanlig rutine i Norge er det i dag ikke funnet grunnlag for.

Sarkomatoide svulster 

Sarkomatoide karsinomer

Sarkomatoide karsinomer er svulster med maligne epiteliale og heterologe elementer. Svulstene utgjør under 1 % av de maligne svulstene i brystet. Klinisk skiller disse seg lite fra de vanlige karsinomene. Mikroskopisk ses varierende grad av epitelial differensiering, enten i form av DCIS og/eller epitelial differensiering av den invasive komponenten. Av og til kan den epiteliale differensieringen kun gjenkjennes ved hjelp av immunhistokjemisk undersøkelse med epiteliale markører eller elektronmikroskopisk. Den sarkomatoide komponenten ser oftest ut som varianter av et høygradig malignt sarkom. Svulstene metastaserer som oftest hematogent.

Phyllodestumor

WHO definerer phyllodestumor som ”en mer eller mindre velavgrenset lesjon bestående av bindevev og epiteliale elementer, som ved fibroadenomer, men med større celletetthet og varierende grad av atypi i den stromale komponenten”. Phyllodestumor utgjør et bredt spekter av fibroepiteliale lesjoner, og klassifiseres som benign, borderline eller malign. En benign phyllodestumor kan være vanskelig å skille fra et fibroadenom. De er som regel større og snittflaten har et kløftet utseende. Det er viktig å skille phyllodestumor fra fibroadenomer, idet phyllodestumor har en utpreget residivtendens. Phyllodestumor oppstår som oftest hos eldre pasienter enn fibroadenomer, dvs. middelaldrende eller eldre pasienter. Residivtendensen gjelder både de benigne og de maligne phyllodestumorer. Man må være oppmerksom på at tilsynelatende benigne phyllodestumorer kan være heterogene, med maligne områder. Ved residiv kan en benign phyllodestumor en sjelden gang utvikle seg i malign retning. En malign phyllodestumor kan videre dedifferensiere til et høygradig malignt sarkom. Metastasering skjer hematogent.

Prosedyrer i Oncolex kan ikke erstatte faglig veiledning fra kvalifisert veileder. Den som følger prosedyrene har et selvstendig ansvar for at det foreligger nødvendig godkjenning, lisens eller autorisasjon.
Oslo universitetssykehus HF © 2016